|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ПсковГУ |
||
Ингибитор 7-метилгуанин: подавление репарации ДНК, противоопухолевые и токсикологические свойствастатья Тезисы
Статья опубликована в журнале из списка RSCI Web of Science
- Авторы: Нилов Д.К., Кирсанов К.И., Фетисов Т.И., Кургина Т.А., Кутузов М.М., Малюченко Н.В., Герасимова Н.С., Швядас В.К.
- Журнал: Acta Naturae (русскоязычная версия)
- Том: 2
- Год издания: 2019
- Издательство: Парк-медиа
- Местоположение издательства: М.
- Первая страница: 243
- Последняя страница: 243
- Аннотация: Природное соединение 7-метилгуанин (7-МГ) ингибирует фермент репарации поли(АДФ-рибозо)полимеразу 1 (ПАРП-1) in vitro и может рассматриваться в качестве потенциального противоопухолевого агента для комбинированной терапии. Ранее мы продемонстрировали способность 7-МГ подавлять активность рекомбинантной ПАРП-1 человека с использованием радиоактивно меченого субстрата НАД+ и активированной ДНК, что стимулировало дальнейшие исследования его ингибиторных и потенциальных противоопухолевых свойств, результаты которых представлены в докладе. (1) Ингибиторный эффект 7-МГ в отношении очищенной ПАРП-1 был подтвержден с помощью нового флуоресцентного метода измерения ферментативной активности в реальном времени. Показано, что 7-МГ конкурирует с НАД+ за связывание с каталитическим доменом ПАРП-1. (2) Влияние 7-МГ на связывание ПАРП-1 с нуклеосомой было изучено с помощью spFRET-микроскопии. Показано, что ингибитор оказывает минимальный эффект на структуру нуклеосомы, однако вызывает образование непродуктивных комплексов нуклеосомы с ПАРП-1. (3) Цитотоксичность 7-МГ была оценена в отношении опухолевых клеток HCT116 (рак толстой кишки) и U2OS (остеосаркома) путем измерения популяции апоптотических клеток на проточном цитометре. Показано, что в ПАРП-ингибирующей концентрации 7-МГ не токсичен сам по себе, но способен усиливать апоптотическую гибель клеток в комбинации с ДНК-повреждающим препаратом цисплатином. (4) QSAR-моделирование ADMET-профиля ингибитора осуществили в программе ACD/Percepta. Его безопасность была также подтверждена in vivo в предварительных тестах на мышах. Хотя 7-МГ уступает по ингибиторной активности олапарибу и некоторым другим известным ингибиторам ПАРП, можно ожидать, что это природное соединение имеет более выгодный фармакокинетический и токсикологический профиль по сравнению с синтетическими ингибиторами и будет рассматриваться в качестве нового перспективного компонента противоопухолевой терапии.
- Добавил в систему: Нилов Дмитрий Константинович