ИСТИНА

В 1997-2007 гг. благодаря поддержке РФФИ нами детально изучены специфика и механизмы влияния опиоидных пептидов пищевого происхождения (экзорфинов) на функционирование и созревание структур головного мозга. В частности, показано, что экзорфины вызывают достоверное усиление ориентированного на мать поведения новорожденных, а также ослабление родительской мотивации (грант № 02-04-48561). В развитие этих работ интересно и актуально провести углубленное исследование вклада опиоидной системы в регуляцию материнско-детского взаимодействия. Эта проблема, несмотря на очевидную фундаментальную и практическую значимость, остается мало изученной. В рамках предлагаемого проекта будут проанализированы эффекты однократного и хронического введения экспериментальным животным опиоидных агонистов и антагонистов (морфин, налоксон и др.); часть опытов будет выполнена совместно с ННЦ наркологии МЗиСР РФ. Во втором разделе работы предлагается по аналогичной схеме (с использованием нейрофармакологических и поведенческих методов) оценить вклад в регуляцию взаимодействия матери и детеныша дофаминергической системы. Как известно, дофамин, наряду с опиоидами, играет важнейшую роль в управлении уровнем биологических потребностей и мотиваций. Кроме того, планируется поиск путей коррекции нарушений родительского и детского поведения, возникающих на фоне введения высоких доз морфина, нейролептиков и др. В целом полученные результаты позволят существенно прояснить роль и взаимоотношения опиоидной и дофаминергической систем мозга в регуляции, с одной стороны, материнской мотивации кормящих самок, с другой – ориентированных на мать реакций новорожденных; наметить подходы к коррекции соответствующих поведенческих нарушений при целом ряде патологий и наркоманий.

В 2008-2010 годах в рамках заявленного проекта нами изучалось влияние лигандов опиоидных и дофаминовых рецепторов на материнско-детское взаимодействие. Эти работы продолжили выполненные ранее при поддержке РФФИ исследования действия экзорфинов (опиоидных пептидов пищевого происхождения) на поведение кормящих самок и новорожденных экспериментальных животных. В ходе опытов, проводившихся совместно с ННЦ наркологии Минздравсоцразвития РФ показано, что низкие, не влияющие на двигательную и исследовательскую активность кормящих самок белых крыс дозы морфина значимо снижают выраженность материнской мотивации и создают состояние, по ряду признаков сходное с клинической картиной послеродовой депрессией. Ингибирующая (по отношению к родительским реакциям) активность опоидной системы подтверждена нами в сериях экспериментов с внутрибрюшинным, интраназальным и хроническим введением низких доз морфина и экзорфинов. С другой стороны, антагонист опиоидных рецепторов налоксон достоверно усилил все проявления родительской мотивации, что позволило нам рассматривать его как соединение, способное корректировать нарушения материнского поведения. В следующем цикле экспериментов оценивалось действие на родительские реакции лигандов дофаминовых рецепторов. Показано, что соответствующие агонисты (апоморфин, бромокриптин) неспецифически активируют двигательные компоненты поведения. В то же время, действие низких доз дофаминовых антагонистов более направлено и ослабляет только родительские реакции. Данный эффект обнаружен при однократном и хроническом применении галоперидола и обладающих большей избирательностью по отношению к D1 и D2 рецепторам SCH23390 и клебоприда. Можно утверждать, что изменение состояния нервной системы кормящих самок, развивающееся в результате повторного введения дофаминовых антагонистов, является наиболее адекватной фармакологической моделью послеродовой депрессии. В заключительной части работы была доказана способность налоксона при разных протоколах введения купировать последствия блокады дофаминовых рецепторов и возвращать материнское поведение к уровню нормы. Аналогичная активность налоксона выявлена нами при его введении некормящим самкам, которые были сенситизированы детенышами (гормональная модель материнской депрессии). В целом можно утверждать, что налоксон является препаратом, перспективным с точки зрения коррекции нарушений материнского поведения (с соответствующими возможностями расширения спектра его клинического применения). Во втором разделе исследований оценивалось влияние лигандов опиоидных и дофаминовых рецепторов на детское (зависимое от матери) поведение новорожденных в возрасте 10 и 15 дней. Показано, что агонисты опиоидных рецепторов (морфин в низких дозах, экзорфины) усиливают стремление детенышей к контакту с самкой. Введение антагониста опиоидных рецепторов налоксона ослабило проявления «детских» реакций. Галоперидол и клебоприд в дозах, значимо не влияющих на подвижность детенышей, снижают их стремление к контакту с самкой в возрасте 10 и 15 дней. Отставленное стабильное ослабление детской привязанности наблюдалось также у новорожденных, получавших повторные инъекции галоперидола либо клебоприда в первую неделю жизни. По нашему мнению, введение D2-антагонистов можно эффективно использовать для моделирования «детской холодности» – изменений поведения детенышей, сходных с проявлениями аутизма. Инъекция низкой дозы SCH23390 привела к активации зависимых от матери реакций, но только в возрасте 10 дней. Применение бромокриптина и апоморфина не вызвало значимых изменений «детского» поведения. Полученные результаты позволили в 2010 г. провести эксперименты по исследованию взаимодействия эффектов лигандов опиоидных и дофаминовых рецепторов. Показано, что применение казоморфинов (опиоидных пептидов молочного происхождения) является эффективным способом уменьшения «детской холодности». Бета-казоморфин-7, наиболее активный представитель семейства казоморфинов, оказался способен в 10 дней ослабить, а в 15 дней полностью устранить последствия однократного и повторного введения клебоприда и галоперидола. Это вновь доказывает важную роль бета-казоморфинов в регуляции поведения новорожденных (монография: Дубынин, Каменский, 2010), а также позволяет рассматривать пептиды этой группы в качестве перспективных добавок к заменителям материнского молока. В настоящее время работы продолжены в направлении моделирования у потомства проявлений аутизма, возникающих после введения беременным самкам крыс высоких доз вальпроатов. Более отдаленные перспективы проводимых нами работ касаются изучения роли ряда регуляторных пептидов (фрагментов АКТГ, вазопрессина и др.) в управлении материнско-детским взаимодействием.