ИСТИНА

Cердечно-сосудистые заболевания и cахарный диабет (СД) являются главной причиной социально-экономических потерь вследствие снижения уровня жизни, инвалидизации и смертности населения России. Диабетом страдает 15 % трудоспособного и 7 % всего населения страны. СД отягощает течение основных сердечно-сосудистых заболеваний а 85-90 % больных СД имеют СД 2 типа. Проблемы лечения СД 2 типа и его сердечно-сосудистых осложнений связаны с отсутствием четкого понимания их причин и механизмов развития, взаимозависимости и методов ранней диагностики. Известно, что первичным и главным патогенетическим звеном СД 2 типа является устойчивость клеток к действию инсулина (инсулиновая резистентность, или ИР), которая связана с нарушением внутриклеточных механизмов проведения инсулинового сигнала. Однако молекулярные механизмы развития ИР по-прежнему малопонятны. Как следствие,отсутствуют уникальные маркеры и критерии для разграничения таких состояний как ИР, предиабет и СД разного генеза. Гипергликемия является главным следствием развития ИР в клетках жировой ткани и скелетных мышц, поскольку инсулин перестает стимулировать захват глюкозы этими клетками из кровотока. Химически активная глюкоза повреждает сосудистую стенку за счет гликирования молекул на поверхности эндотелия. В результате нарушаются функции эндотелия, растет его проницаемость, развиваются периферические отеки и сосудистые осложнения. Вместе с тем, молекулярные мишени глюкозы и механизмы дисфункции эндотелия при диабете остаются во многом неясными, что препятствует разработке и созданию эффективных антидиабетических препаратов. Современные препараты, используемые для лечения СД 2 типа, восстанавливают чувствительность клеток к инсулину и усиливают захват глюкозы из кровотока. Однако они имеют нежелательное побочное действие. Оно связано с активацией синтеза жиров как формы запасания избыточной глюкозы в жировой ткани, а также адипогенной дифференцировки жировых клеток-предшественников как способа увеличения объема запасающей ткани. Отдаленным результатом применения таких препаратов может быть увеличение жировой массы. Неполное знание механизмов развития ИР и адипогенной дифференцировки не позволяет разделить эти два процесса и создать направленные препараты, повышающие чувствительность к инсулину без усиления адипогенной дифференцировки. Дифференцировка преадипоцитов в бурый и "бежевый" жир, а также их активация рассматриваются сейчас как многообещающая альтернатива фармакологической терапии СД 2 типа. Ключевым событием может служить индукция разобщающего механизма клетки, активирующего утилизацию избытка жиров и глюкозы. Такая возможность определяется результатами научных исследований последних лет, но терапевтический потенциал и молекулярный механизм формирования бурого и "бежевого" жира остаются во многом неясными. Целью проекта является определение патофизиологических механизмов развития ИР и дисфункции эндотелия при гипергликемии, разработка новых методов диагностики ИР, оценка терапевтического потенциала бурого и "бежевого" жира, и определение биомишеней для новых антидиабетических препаратов. Проект имеет беспрецедентный характер; он основан на многоцентровом взаимодействии двух головных профильных медицинских центров страны и фундаментальной науки в лице ведущего университета России. Результаты проекта востребованы в клинике и будут немедленно транслированы к пациенту; они позволят перейти к созданию методов индивидуальной диагностики ИР и метаболических нарушений, и разработке новых лекарственных препаратов.

Результатом лабораторных исследований с использованием клеточных моделей должно стать выяснение внутриклеточных механизмов развития ИР, которые реализуются при гиперлипидемическом, воспалительном и стрессовом генезе СД 2 типа. Более подробно будут изучены механизмы развития ИР, клеточного апоптоза и дисфункции эндотелия, вызванные окислительным стрессом и стрессом эндоплазматического ретикулума. Ключевые молекулы- участники будут определены как молекулярные маркеры ИР и потенциальные биомишени для последующей разработки антидиабетических лекарственных препаратов. Будет исследованы внутриклеточные сигнальные каскады, ведущие к возникновению ИР различного генеза. Будет выяснено их соответствие профилю фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора – белка IRS. Предполагается выяснить возможность использования молекулярного профилирования белка IRS как молекулярного маркера этиологии ИР. Совместные лабораторно-клинические исследования будут направлены на валидацию лабораторных результатов с использованием биопсийного материала, полученного от пациентов с СД. Будут определены сигнальные механизмы и их участие в развитии диабета и метаболического синдрома у человека. Будет оценена возможность использования белка IRS и других молекулярных маркеров ИР для дифференциальной диагностики состояний предиабета. Будут изучены рецепторы, протеинкиназы и транскрипционные факторы, отвечающие за адипогенную дифференцировку жировых клеток-предшественников. Эти результаты позволят провести селекцию кандидатных биомишеней для направленных воздействий на ИР без индукции адипогенеза и ожирения. Будут определены ключевые участники стресс-зависимой эндотелиальной дисфункции и разработаны способы коррекции гиперпроницаемости сосудистого эндотелия. Будет выяснена функция низкомолекулярных белков-шаперонов в развитии стресса эндоплазматического ретикулума и апоптоза клеток. В условиях клиники будет исследован баланс белой, бурой и "бежевой" жировой ткани у пациентов с различными нарушениями углеводного обмена и разных возрастных категорий. Будут определены возможные способы направленного воздействия на этот баланс и терапевтический потенциал бурой и "бежевой" жировой ткани.