ИСТИНА

Проект направлен на получение боробогащенных систем на основе BODIPY для диагностики и лечения онкозаболеваний методом бор-нейтронозахватной терапии рака (БНЗТ). В долгосрочной перспективе целью представленного проекта является создание научных предпосылок для создания эффективного БНЗТ-агента, что обеспечит увеличение продолжительности жизни и снижение смертности населения от социально-значимых заболеваний.

The project is aimed at solving the problem of creating boron-enriched systems containing a fluorescent label that can be used for boron-neutron capture therapy of cancer (BNCT). One of the ways to solve this fundamental problem is the synthesis of polyhedral boron hydrides based on BODIPY, capable of fluorescing and monitoring the accumulation of boron in tumor cells for further treatment with BNCT. It is known that BODIPY dyes can easily penetrate the cell membrane and accumulate predominantly in mitochondria and the endoplasmic reticulum. Therefore, the goal of this project is to develop efficient methods for the synthesis of new conjugates of polyhedral boron hydrides with BODIPY. To achieve this goal, it is proposed to use the opening reaction of cyclic oxonium derivatives of boron clusters by various nucleophilic groups BODIPY, the CuI-catalyzed reaction of [3+2]-dipolar cycloaddition of alkynes to azides (“click” reaction), the Pd(0)-catalyzed Heck reaction, as well as cross-coupling under Sonogashira reaction conditions. Varying the size and charge of the boron cluster, as well as the length and hydrophilicity/lipophilicity of the spacer between the boron backbone and the functional part of the molecule, will be used to create a library of boron-containing BODIPYs of various structures. In order to establish the structure-property relationship among the new boron-containing BODIPYs, within the framework of the presented project, their cytotoxicity, intracellular accumulation will be studied, and BNCT experiments will be conducted in vitro. The preparation and study of the biological properties of BODIPY derivatives based on cobalt/iron bis(dicarbollide) and the closo-dodecaborate anion provided for in this project are urgent tasks. The scientific novelty of the project lies in the fact that for the first time it is expected to obtain BODIPY derivatives modified with cobalt/iron bis(dicarbollide) or closo-dodecaborate anion at various positions of the dipyrrylmethene fragment. Currently, only a single group of boron-containing BODIPY derivatives is presented in the literature – its carborane-based conjugates. However, the data published to date on these derivatives does not allow for a reliable correlation between the structure of boron-containing BODIPY and its biological activity, and as a result of the implementation of the proposed project, this gap will be filled. It is expected that during the implementation of the project, qualitatively new results will be obtained that are not inferior to the world level and can make a significant contribution to the development of drugs for BNRT. The introduction of cobalt/iron bis(dicarbollide) and closo-dodecaborate anion into the structure of biomolecules is of great interest from the point of view of the development of boron neutron capture therapy (BNCT) for cancer. The combination of the unique structure of polyhedral boron hydrides, extensive possibilities for their functionalization (in order to create a range of practical properties) using methods and techniques developed by the project participants, creates the prerequisites for the successful implementation of the project and the creation of a competitive advantage in this area. The development of methods for the synthesis of new derivatives of the closo-dodecaborate anion and cobalt/iron bis(dicarbollide) based on BODIPY lays the foundation for the creation of an innovative drug for BNCT of malignant neoplasms.

В результате выполнения проекта ожидается получить следующие основные результаты: Будут разработаны эффективные подходы к синтезу новых производных BODIPY на основе бис(дикарболлида) кобальта/железа и клозо-додекаборатного аниона, в которых борный кластер будет присоединяться в различные положения ключевого дипиррилметенового фрагмента. Будет изучена цитотоксичность борсодержащих производных BODIPY, их внутриклеточное накопление, а также проведены БНЗТ-эксперименты. Будет выявлена взаимосвязь между строением борсодержащих конъюгатов BODIPY и его биологической активностью, а также проанализирована возможность использования полученных борсодержащих BODIPY в качестве потенциальных БНЗТ-агентов. Это позволит целенаправленно синтезировать новые эффективные флуоресцентные борсодержащие соединения для бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) рака. Получение производных BODIPY на основе бис(дикарболлида) кобальта/железа и клозо-додекаборатного аниона ранее не было описано, поэтому предложенное исследование имеет важное значение для развития химии полиэдрических гидридов бора.

Предлагаемый проект базируется на имеющемся у коллектива научном заделе, полученном в лаборатории алюминий- и борорганических соединений ИНЭОС РАН в области разработки новых методов получения производных полиэдрических гидридов бора. Для получения целевых соединений используется нуклеофильное раскрытие полиэдрических гидридов бора различными нуклеофилами, а также CuI-катализируемая реакция [3+2]-диполярного циклоприсоединения. Так, с целью синтеза эффективных нетоксичных препаратов для БНЗТ членами научного коллектива ранее выдвинута идея по получению борсодержащих молекул на основе куркумина. Показано, что все соединения не обладают заметной цитотоксичностью. Таким образом, при активной работе руководителя и участников научного коллектива разработаны оригинальные подходы, которые характеризуются высокой степенью новизны и активно используются другими исследовательскими группами, в том числе и за рубежом, а полученные результаты по функционализации полиэдрических гидридов бора и биомолекул лежат в основе представленного проекта. Все участники в предлагаемом проекте обладают необходимыми компетенциями и научным заделом, обеспечивающим его успешное выполнение.

Создание производных BODIPY, имеющих в своем составе полиэдрические гидриды бора, является актуальной задачей, способной решить проблему избирательной доставки бора в опухолевые клетки, а также отслеживания накопления препарата для проведения БНЗТ. Таким образом, ожидается, что полученные результаты внесут существенный научный вклад в развитие бор-нейтронозахватной терапии рака на мировом уровне и будут востребованы для новых разработок в области медицины.