ИСТИНА

Проект посвящен разработке универсального подхода к получению хиральных рецепторных молекул на основе каликсаренов, которые перспективны как при поиске эффективных способов разделения рацемических смесей различных органических соединений, так и при развитии новых методов асимметрического синтеза. Ключевая особенность подхода состоит в создании устойчивых к рацемизации оптических чистых молекул-платформ на основе внутренне хиральных каликсаренов, последующие модификации которых в ортогональных реакциях позволят, как ожидается, легко варьировать и тонко «настраивать» структуры оптически активных рецепторных молекул без необходимости разделения смесей их энантиомеров.

This Project is devoted to the development of a universal approach to the preparation of chiral receptor molecules based on calixarenes, which are promising both in the search for efficient methods for separating racemic mixtures of various organic compounds and in the development of new methods for asymmetric synthesis. The key feature of the approach is the creation of racemization-resistant optical pure platform molecules based on inherently chiral calixarenes, subsequent modifications of which in orthogonal reactions are expected to make it possible to easily vary and finely “tune” the structures of optically active receptor molecules without the need to separate mixtures of their enantiomers. The strategy proposed in the Project for obtaining optically calixarene platform molecules possessing inherent chirality consists in a stepwise desymmetrization of cone calix[4]arene skeleton, which results in asymmetric structures containing functional groups at the wide rim of the calixarene macrocycle, which can be modified in orthogonal reactions. The Project proposes to carry out the synthesis of asymmetric calix[4]arenes containing simultaneously at least two different easily modified functional substituents at the wide rim of the macrocycle, which are azide, formyl, carboxyl, hydroxyl, ethynyl and amino groups. Separation of mixtures of enantiomers of asymmetric calixarenes is proposed to be carried out by converting them into mixtures of diastereomers with their subsequent separation and removal of the auxiliary chiral fragment. Using the examples of modification of azide groups in the copper(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition reactions, amino groups in the synthesis of amides, carboxyl groups in the preparation of ester derivatives, the Project intends to demonstrate the possibility of using the developed platform molecules in the synthesis of receptor molecules capable of enantioselective formation of complexes with chiral substrates.

С использованием в качестве исходных соединений каликс[4]ареновых триаминов, закрепленных в стереоизомерной форме конус, будет развит подход к получению внутренне хиральных оптически чистых молекул-платформ, содержащих на верхнем ободе макроцикла модифицируемые в ортогональных реакциях азидные, карбоксильные, гидроксильные и аминогруппы в различных сочетаниях. Будет разработан способ разделения смесей энантиомеров внутренне хиральных каликсаренов, включающий введение в молекулы вспомогательных хиральных заместителей и разделение образующихся смесей диастереомеров, с получением оптически чистых молекул-платформ, содержащих в структурах легко модифицируемые функциональные группы. Будет продемонстрирована возможность пост-синтетической функционализации разработанных оптически чистых молекул-платформ с получением хиральных рецепторных макроциклов, содержащих триазольные, сложноэфирные или/и амидные группы при их строго определенном взаимном расположении. Будет оценена способность оптически чистых полифункциональных рецепторных молекул, полученных на основе разрабатываемых молекул-платформ, энантиоселективно образовывать комплексы с хиральными субстратами. Разрабатываемые хиральные молекулы-платформы могут стать основой для дизайна оптически чистых каликсареновых молекул-«хозяев» со строго определенным расположением рецепторных групп, которые могут быть использованы для энантиоселективного распознавания или/и разделения хиральных молекул-«гостей», а также в качестве оптически активных органокатализаторов и хиральных лигандов для металлокомплексного катализа.

В ходе ранее проведенных исследований были созданы и исследованы новые эффективные каликсареновые лиганды для ионов лантаноидов и актиноидов, рецепторы и флуоресцентные сенсоры для анионов. Разработаны способы получения функционализированных молекулярных каликсареновых трубок, в которых два каликсареновых макроцикла связанны друг с другом четырьмя этиленовыми линкерами, и гибридных каликс[4]арен–тиакаликс[4]ареновых трубок. Детально исследованы конформационные свойства некоторых каликсаренов и молекулярных каликсареновых трубок. Выявлены и детально изучены особенности протекания реакций катализируемого солями меди(I) циклоприсоединения азидов к пропаргилированным каликсаренам, и ацетиленов к 2-азидоэтильным производным каликсаренов. С использованием реакции циклоприсоединения азидов к алкинам были синтезированы бис(молекулярные) триазолсодержащие трубки нового типа, показана возможность исследования таких соединений и ионов серебра для построения молекулярных переключателей, управляемых добавлением в систему ионов калия. На основе каликсареновых бис(арилтриазолов) получены циклометаллированные иридиевые комплексы уникального строения, в которых два атома иридия перманентно связаны двумя каликсареновыми макроциклами. При использовании азобензольных и стильбеновых линкеров получены бис(каликсарены), размерами которых можно управлять при помощи света. Кроме того, было показано, что реакции азид-алкинового циклоприсоединения могут быть использованы для введения в молекулы каликс[4]- и каликс[6]аренов сложных полифункциональных заместителей пептидной природы, в результате чего были получены соединения, проявившие уникальные свойства хиральных гетеродитопных молекулярных рецепторов для ионов свинца и меди. С использованием реакций азид-алкинового циклоприсоединения разработан универсальный способ модификации водорастворимых п-сульфокаликс[4]аренов, чрезвычайно востребованных при поиске эффективных решений широкого круга биомедицинских задач.

Разработан эффективный подход к получению внутренне хиральных каликс[4]аренов-платформ, закрепленных в стереоизомерной форме конус и имеющих асимметрично расположенные функциональные заместители трех или четырех видов на верхнем ободе макроцикла. Ключевой элемент общей стратегии синтеза внутренне хиральных полифункциональных каликсаренов состоит в десимметризации каликс[4]ареновых триаминов, содержащих и не содержащих дополнительные функциональные заместители в четвертом положении верхнего обода макроцикла. На стадиях десимметризации в структуры каликсареновых триаминов были селективно введены одна или две защитные группы – трет-бутоксикарбонильная, тритильная, 4-нитрофенилсульфонильная, – при этом наиболее широко использована десимметризация каликсаренового каркаса введением двух трет-бутоксикарбонильных защитных групп в проксимальные ароматические фрагменты макроцикла. На нескольких примерах показано, что исходные триамины могут быть успешно регенерированы из смесей нецелевых продуктов ацилирования и затем повторно подвергнуты десимметризации, что несколько компенсирует умеренные выходы в таких синтезах. Десимметризацией различных каликсареновых триаминов получены внутренне хиральные каликсарены, содержащие на верхнем ободе макроцикла одну или две защищенные аминогруппы одновременно со свободной аминогруппой, азидной, сложноэфирной, гидроксильной, этинильной, трет-бутильной группами или ароматическим заместителем (фенил, 1-нафтил, 3-гидроксифенил) в различных сочетаниях. Для разделения энантиомеров полученных в виде рацемических смесей внутренне хиральных каликсаренов успешно использован «классический» подход, состоящий во введении в молекулы оптически чистых вспомогательных хиральных фрагментов для превращения смесей энантиомеров в смеси диастереомеров, которые могут быть разделены хроматографически. В качестве хиральных вспомогательных фрагментов использованы остатки оптически чистых (S)-напроксена, (R)-миндальной кислоты, (R)-O-ацетилминдальной кислоты и (R)-BINOLа, которые вводили в структуры энантиомеров посредством свободных амино-, гидроксильной или карбоксильной групп. В результате получены в индивидуальном состоянии восемь пар диастереомеров внутренне хиральных каликсаренов, каждый из которых можно рассматривать в качестве устойчивой к эпимеризации хиральной молекулы-платформы, поскольку последующая модификация таких соединений, затрагивающая одну или несколько присутствующих в них функциональных групп, не может изменять стереоконфигурацию каликсаренового ядра и, следовательно, не требует использования стереоселективных условий проведения реакций. На нескольких примерах продемонстрирована возможность дальнейшей функционализации хиральных каликсареновых платформ с удалением вспомогательных хиральных фрагментов на промежуточных стадиях синтезов. В качестве этапов такой функционализации реализовано диазотирование каликсареновых аминов с последующей заменой диазогрупп на азидные, а затем – превращение полученных азидных производных в триазольные в условиях медь(I)-катализируемого азид-алкинового циклоприсоединения с использованием фенилацетилена в качестве модельного алкина. Необходимо отметить, что циклоприсоединение является одной из стадий трансформации внутренне хиральных каликсаренов-платформ, на которых возможно практически неограниченное расширение спектра хиральных рецепторных макроциклов при введении в реакции ацетиленов, содержащих в структурах различные рецепторные группы. На примере разделенной пары энантиомерных каликсареновых аминов, содержащих на верхнем ободе макроцикла также два триазольных заместителя и трет-бутильную группу, продемонстрирована еще одна возможность расширения спектра доступных рецепторных макроциклов путем введения этих энантиомеров в реакции с п-толилизоцианатом и дансилхлоридом. В результате были получены пары оптически активных мочевин и сульфамидов, что подтверждено данными спектров кругового дихроизма и значениями измеренных углов оптического вращения; оптическая чистота полученных соединений подтверждена данными хиральной ВЭЖХ. Для определения абсолютной стереоконфигурации каликсареновых каркасов использованы данные двумерных корреляционных спектров ЯМР и квантово-химических расчетов (для диастереомеров), а также моделирование спектров кругового дихроизма. В случае одного из энантиомеров удалось подтвердить абсолютную стереоконфигурацию соединения с использованием данных рентгеноструктурного анализа. На качественном уровне, с привлечением данных спектров ЯМР и результатов квантово-химического моделирования структур комплексов, установлено, что асимметричная каликсареновая полость как таковая и функциональные группы (триазольные, сульфамидные, уреидные и аминогруппы), непосредственно закрепленные на верхнем ободе макроцикла, могут вносить лишь ограниченный вклад в способность внутренне хиральных каликсаренов разработанных типов образовывать комплексы с хиральными субстратами. Таким образом, разработанные внутренне хиральные каликсарены наиболее перспективны именно в качестве полифункциональных платформ, на которых посредством закрепленных в них легко модифицируемых функциональных групп (азидных, ацетиленовых, гидроксильных, карбоксильных и аминогрупп) могут быть асимметрично размещены необходимые рецепторные элементы, обуславливающие уникальные многоцентровые взаимодействия молекул-«хозяев» с целевыми оптически активными молекулами-«гостями».