ИСТИНА

По данным продовольственной и сельскохозяйственной организации ООН (ФАО) ежегодно в мире из-за неблагоприятных природных условий, повреждения насекомыми, болезней растений, сорняков и т.д. общие потери урожая составляют около 30%. Решение продовольственных вопросов тесно связано с применением пестицидов — синтетических химических веществ, которые стали применяться во всём мире с середины ХХ века для защиты растений от вредителей, сорных растений, болезней и для повышения урожайности культур (особенно в зонах рискованного земледелия). Однако активное использование пестицидов приводит к их поступлению в биологический круговорот и в результате в организмы человека и животных, оказывая многостороннее негативное влияние, масштаб которого сравнивают с глобальными экологическими факторами. Нежелательные эффекты привели к тому, что многие пестициды были запрещены (например, альдрин, дильдрин, ДДТ и др), касательно других же пестицидов разрабатываются правила, направленные на соблюдение норм и способов внесения пестицидов, внедрение технологий реабилитации почв, загрязненных остатками пестицидов, а также ведется поиск новых химических средств защиты растений, способных оказывать меньшее негативное воздействие на окружающую среду, антидотов гербицидов, регуляторов роста с антидотными свойствами. Настоящий проект направлен на дизайн новых веществ, представляющих собой ферроценовые производные мезоионных соединений (сиднонов и сиднониминов), потенциально пригодных для разработки химических средств защиты растений с уникальными свойствами: 1) обладающих большей безопасностью по сравнению с существующими в отношении окружающей среды, обеспечивающих меньшую экологическую нагрузку за счет применения в сверхмалых дозах, 2) обладающих меньшей токсичности вследствие уникальных свойств ферроценового и мезоионного фрагментов, 3) являющихся антидотами гербицидов, что позволит уменьшить токсическое воздействие почвенных остатков гербицидов на культурные растения, 4) обладающих свойствами регуляторов роста растений, применение которых приводит к повышению устойчивости сельхозкультур к неблагоприятным факторам внешней среды и урожайности. Для изучения биологической активности ферроценсодержащих мезоионных гетероциклов и выявления зависимости «структура-активность» необходимо иметь универсальные подходы, позволяющие получать серии близких по строению производных. Поэтому с фундаментальной точки зрения проект направлен на разработку синтетических подходов к получению рядов ферроценовых производных сиднонов и сиднониминов. Важно отметить, что классическим способ конструирования мезоионного фрагмента – реакцией циклизации соответствующим образом замещенных N-нитрозопроизводных аминокислот или α-аминоацетонитрилов, получить такие производные невозможно.

Due to the steadily increasing anthropogenic impact on the biosphere associated with the widespread use of pesticides in agriculture, the most important task of humanity is to mitigate this negative impact without losing the productivity of the agricultural sector. Improving the environmental safety and productivity of modern agriculture requires a set of measures, including the search for new chemical plant protection products. This project is interdisciplinary in its nature and includes both chemical and agricultural components. From a fundamental point of view, the project is aimed at elaboration of a new class of substances, the ferrocenyl substituted mesoionic heterocycle derivatives, which combine two biologically active moieties linked by a spacer. The active moieties will be developed using both the available ferrocene derivatives containing highly reactive functional groups and organic compounds bearing the pre-formed mesoionic auxiliary with the attached functional groups suitable for an introduction of ferrocenyl containing substituents at specified positions. This approach will provide researchers with an access to a wide variety of ferrocenyl substituted derivatives of mesoionic heterocycles (sydnones and sydnone imines), which cannot be obtained by a cyclization of appropriately substituted N-nitroso derivatives of α-aminoacetonitriles and amino acids, the classical method of constructing the mesoionic fragment. In applied terms, the substances to be obtained will be of interest as ecologically safer plant growth regulators, since the preliminary studies showed these compounds: 1) can be as effective as known pests but act in ultra-low doses thus exerting lesser negative impact on the environment, 2) can act as the herbicide antidotes the use of which will reduce the toxic effect of soil herbicide residues on crops, 3) can act as the plant growth regulators the use of which leads to an increase in yield and resistance of crops to unfavorable natural factors. A synthetic availability of the new class of substances, ferrocene containing mesoionic heterocycles, will make it possible to study the structure-activity relationship in the families of derivatives obtained to highlight the most promising compounds for the agricultural purposes.

За первый год выполнения проекта планируется получить результаты по изучению возможности получения ферроценовых производных сиднонов и сиднониминов по следующим синтетических подходам: 1. Получение ферроценсодержащих тиоэфиров, аминометильных производных и простых эфиров сиднонов и сиднониминов реакцией ферроценилалкилирования мезоионных гетероциклов, содержащих в 4 положении оксадиазольного кольца SH-, NH- или OH-группу, под действием (α-ферроценилалкил)карбонатов. 2. Получение ферроценсодержащих гидроксиметильных производных мезоионных гетероциклов реакцией 4-литированных по 4-му положению сиднонов и сиднониминов с формилферроценом. Также будут получены данные по рострегулирующей активности некоторых синтезированных за этот период ферроценовых производных сиднонов и сиднониминов и их антидотной активности по отношению к гербицидам класса сульфонилмочевин в лабораторных и/или вегетационных опытах.

Коллектив участников проекта имеет большой опыт в синтезе и функционализации мезоионных гетероциклических соединений (сиднонов и сиднониминов). Авторы впервые получили 4-литиевые производные сиднониминов. Были разработаны препаративные методы введения в 4-е положение оксадиазольного кольца сиднонов и сиднониминов таких высокореакционных группировок, как формильная, тиольная, арил- и алкилкарбонильные, хлорацетильная, гидрокси- и аминоалкильные. Разработаны методы функционализации заместителей у экзоциклического атома азота в сиднониминах. В ходе выполнения проекта (грант РФФИ 19-03-00972 "N6-трет-Бутоксикарбонильные производные сиднонимина: синтетическая основа для разработки новых средств защиты растений и регуляторов роста." 2019-2021) была обнаружена высокая ростостимулирующая активность ряда производных сиднониминов в сверхмалых дозах (до 0,1 г активного вещества на 1 тонну семян при предпосевной обработке). Коллектив авторов имеет опыт получения различных производных ферроцена. Был разработан метод синтеза (α-ферроценилалкил)карбонатов и доказана генерация α-ферроценилкарбокатионов, которые могут быть использованы для функционализации ферроценового фрагмента. Были разработаны методы, использующие (α-ферроценилалкил)карбонатовы в реакциях с С-, N-, O-, S-нуклеофилами различной природы в нейтральных условиях. Выходы соответствующих ферроценовых производных в этих реакциях колеблются от удовлетворительных до почти количественных. Обнаружено, что ферроценсодержащие гетероциклические производные в очень малых дозах (до 0,1 г активного вещества на 1 тонну семян кукурузы при предпосевной обработке) способны проявлять свойства стимуляторов роста растений, гербицидов, антидотов гербицидов.

В ходе выполнения проекта был получен широкий спектр ранее неизвестных ферроценовых производных мезоионных гетероциклических соединений (сиднонов и сиднониминов). Все полученные соединения охарактеризованы методами ЯМР-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа. Так же были проведены исследования росторегулирующей и антидотной активности синтезированных производных этих мезоионных гетероциклов на семенах кукурузы, в вегетационных экспериментах в лаборатории искусственного климата и полевых испытаниях. Среди полученных соединений обнаружен ряд веществ, проявляющих гербицидную, ростостимулирующую и антидотную (по отношению к системному гербициду ряда сульфонилмочевин «Зингер») активности. К основным результатам проделанной научной работы в отчетном периоде следует отнести следующие достижения: 1. Разработан препаративный метод синтеза 4-(α-ферроценилалкил)тио-сиднонов и –сиднониминов, заключающийся в ферроценилалкилировании соответствующих 4-меркаптопроизводных этих мезоионных гетероциклов под действием (α-ферроценилалкил)карбонатов. 2. Разработан препаративный метод получения 4-(α-гидрокси-ферроценилметильных) производных сиднонов и сиднониминов реакцией 4-литиевых производных этих гетероциклов с легко доступным ферроценкарбоксальдегидом. 3. Показана возможность алкилирования in situ литиевых алкоголятов 4-(α-гидрокси-ферроценилметильных) производных сиднонов и сиднониминов под действием йодистого метила. Данный метод позволяет получать 4-(α-метокси)ферроценилметильные производные этих мезоионных гетероциклов с препаративными выходами. 4. Проведены исследования биологической активности синтезированных ферроценсодержащих производных сиднонов и сиднониминов на проростках семян кукурузы и обнаружен ряд соединений, обладающих росторегулирующей и антидотной активностью. 5. В вегетационных экспериментах в лаборатории искусственного климата отмечена антидотная активность 4-(α-гидрокси-ферроценилметильных) производных сиднониминов. 6. Был проведен первый этап полевых исследований по сравнительной оценке биологической и хозяйственной эффективности гетероциклических производных, содержащих ферроценовый и мезоионный фрагменты, на посевах кукурузы. Среди синтезированных производных мезоионных гетероциклов, содержащих ферроценовый фрагмент, были выявлены соединения, показавшие значительный статистически доказуемый положительный эффект как по зеленой массе растений кукурузы, так и по массе початков. Таким образом, проведенные исследования показали, что ферроценсодержащие производные мезоионных гетероциклических соединений (сиднонов и сиднониминов) проявляют росторегулирующую и антидотную активность в сверхмалых дозах 0.25 – 5.0 граммов на тонну семян кукурузы. Полученные данные свидетельствуют о перспективности дальнейших работ по данной тематике.