ИСТИНА

Главной задачей настоящего проекта является исследование реакционной способности производных имидазолидина (2-иминоимидазолидин-4,5-дионов), тиазолидина (2-арилиминотиазолидин-4,5-дионов), а также циклических производных гуанидина в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с нитрилиминами и нитрилоксидами, а также разработка подходов к модификации исходных структур с использованием аза-реакции Виттига с последующим введением полученных соединений в реакцию с вышеупомянутыми 1,3-диполями. Предполагается систематизировать полученные данные о циклоприсоединении нитрилоксидов и нитрилиминов к экзоциклической связи азот-углерод предложенных выше субстратов и продемонстрировать закономерности протекания данных реакций. Целью настоящего проекта является развитие синтетических подходов к использованию нитрилиминов и нитрилоксидов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения к экзоциклической связи азот-углерод для создания спиросочлененных структур на основании предложенных диполярофилов.

The proposed project is devoted to a comprehensive study of the properties of imidazolidine and thiazolidine type heterocycles containing an exocyclic carbon-nitrogen bond which can act as dipolarophile in 1,3-dipolar cycloaddition reactions using nitrilimines and nitrile oxides as dipoles. A wide range of biological properties of 1,3-imidazolidine, 1,3-thiazolidine, and other five-membered heterocycles derivatives has attracted the attention of researchers over the past decades. Variations on these compounds are often referred to as bioactive substances. Furthermore, position 5 of such heterocycles is available for modifications, which also opens the way to increase the structural diversity of molecules that may be of interest for creating libraries of compounds promising in screening studies. The most common among such modifications is the introduction of an exocyclic carbon-heteroatom double bond, which is available for cycloaddition reactions. The scientific novelty of this project is determined by both the synthetic and biological components. Despite the fact that the reactions of dipoles with compounds containing an exocyclic C=C bond have been repeatedly studied in the works of domestic and foreign scientific groups, there are no examples in the literature of using analogous compounds where the C=N bond acts as dipolarophile. In this case, we are interested in the fact that the addition of nitrilimines and nitrile oxides to the exocyclic carbon-nitrogen double bond leads to the formation of new spiro-fused heterocycles (1,3,4-triazolines and 1,2,4-oxadiazolines) with proven biological activity. Within the framework of the proposed project, we intend to study the properties of 2-iminoimidazolidine-4,5-diones and 2-iminothiazolidine-4,5-diones in 1,3-dipolar cycloaddition reactions with the above dipoles, introducing imino components into the structure of these heterocycles by the aza-Wittig reaction and study of the chemical properties of the resulting 2,5-diiminoimidazolidin-4-ones and 2,5-diiminothiazolidin-4-ones in reactions with nitrilimines and nitrile oxides.

I. Синтез производных 1,3-тиазолидин-4-она; II. Синтез производных 1,3-имидазолидин-4-она; III. Синтез предшественников нитрилиминов и нитрилоксидов; IV. Исследование производных 1,3-тиазолидин-4-она и 1,3-имидазолидин-4-она в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с нитрилиминами и нитрилоксидами.

Коллектив имеет большой опыт исследования реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилиминов и нитрилоксидов, генерируемых in situ из гидразоноилхлоридов и гидроксимоилхлоридов. В результате проведенных исследований опубликовано 11 статей, посвященных реакциям этих и других диполей по кратным связям углерод-углерод (ди-, три- и тетразамещенным), углерод-сера и другим. Разработаны синтетические подходы к получению диполярофилов, содержащих указанные экзоциклические связи. Проведено исследование относительной реакционной способности экзоциклических кратных связей, располагающихся в различных положениях имидазолидинового цикло (на примере, в основном, производных гидантоина и тиогидантоина). Со всеми членами коллектива заявитель Проекта имеет общие публикации по смежным с предлагаемым проектом темам: С Филькиной М.Е. работы по исследованию 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилиминов к производным 5-метилиденгидантоинов: 1) Shybanov Dmitry E., Filkina Maria E., et al. Diffusion mixing with a volatile tertiary amine as a very efficient technique for 1,3-dipolar cycloaddition reactions proceeding via dehydrohalogenation of stable precursors of reactive dipoles. // New J. Chem. 2022, 46, 18575-18586; 2) Filkina Maria E., et al. Regioselective Cycloaddition of Nitrile Imines to 5-Methylidene-3-phenyl-hydantoin: Synthesis and DFT Calculations. // Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(2), 1289; С Кузнецовой Ю.В. работы по исследованию реакционной способности связи C=N 1) Vadim Filatov et al. Synthesis of 1,3-diarylspiro[azetidine-2,3′-indoline]-2′,4-diones via the Staudinger reaction: cis- or transdiastereoselectivity with different addition modes. // RSC advances. 2020, 10, 14122-14133. Кроме того, Кукушкин М.Е. и Филькина М.Е. имеют опыт совместной работы по успешно завершенному Гранту РНФ № 20-73-00234, 2020-2021 гг.

1) В ходе выполнения Проекта был синтезирован широкий набор предшественников нитрилиминов (гидразонилхлориды) и нитрилоксидов (гидроксимоилхлориды), которые использовались в ходе исследований реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения. В том числе была разработана методика для Проект № 24-23-00173 Страница 61 из 70 синтеза ранее неописанных нитрилиминов, содержащих гетероароматический фрагмент (имидазол); 2) Проведена подробная оптимизация условий получения и синтезированы производные 2-иминотиазолидин-4,5-дионов из оксалилхлорида и циклических тиомочевин, содержащих полиметиленовый мостик между атомами азота, наличие которого фиксирует положение атомов в цикле, делая невозможным потенциальную изомеризацию гетероцикла; 3) С целью изучения реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения были синтезированы 2-иминозамещенные имидазолоны (циклические гуанидины) и 3- фенил-2-(фенилимино)тиазолидин-4,5-дион, содержащие одну экзоциклическую связь C=N; 4) Для исследования реакций циклоприсоединения по экзоциклическим связям C=N по аза-реакции Виттига из производных 2-халькоген-имидазолидин-4,5-дионов была синтезирована серия 5-имино-имидазолидин-2,4-дионов, содержащих одинаковые и различные заместители при атомах азота исходного гетероцикла; 5) Для 2-иминотиазолидин-4,5-дионов, содержащих полиметиленовый мостик, была проведена подробная оптимизация метода введения их а аза-реакцию Виттига и по разработанной методике была синтезирована серия дииминов (2-арил-6,7- дигидро-5H-тиазоло[3,2-a]пиримидин-3(2H)-онов), содержащих одну экзоциклическую и одну эндоциклическую связь C=N. Структура полученных соединений была подтверждена посредством рентгеноструктурного анализа; 6) В ходе работы установлено, что 2-иминозамещенные имидазолоны (циклические гуанидины) оказались инертными к действию арилиминофосфоранов при использовании разработанных методик; 7) Установлено, что 2-иминозамещенные имидазолоны не вступают в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с нитрилиминами и нитрилоксидами в опробованных условиях; 8) На примере 3-фенил-2-(фенилимино)тиазолидин-4,5-диона и различных нитрилоксидов разработана и оптимизирована методика 1,3-диполярного циклоприсоединения для получения спиросочлененных оксадиазолинов; 9) Показано, что для 2-тиоимидазолидин-4,5-дионов и 2- селеноимидазолидин-4,5-дионов реакция с нитрилоксидами приводит к десульфурированию/деселенированию с образованием производного парабановой кислоты; 10) С использованием диффузионного метода смешения реагентов и классического прикапывания основания был разработан метод осуществления диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов к производным 5-имино- имидазолидин-2,4-дионам. Таким образом была получена серия спиросоединений, структура которых подтверждена рентгеноструктурным анализом; 11) Установлено, что реакция двухкратного избытка нитрилимина с серосодержащими аналогами 5-имино-имидазолидин-2,4-дионов приводит к образованию единственного диастереомера, строение которого подтверждена рентгеноструктурным анализом; 12) Исследованы различия реакционной способности эндо- и экзоциклической связей C=N синтезированных дииминотиазолидинов по отношению к нитрилиминам. Установлено, что данная реакция во всех исследованных случаях протекает сразу по обеим связям C=N без возможности выделения продуктов присоединения только одного эквивалента нитрилимина. Механизм данной реакции был установлен при использовании квантовохимических расчетов; 13) Оптимизирована и осуществлена реакция S-метилированного 1,4,5,6- тетрагидропиримидин-2-тиона с алифатическими аминами с получением N-алкил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-аминов. Также показано, что ароматические амины в данную реакцию не вступают; 14) По реакции оксалилхлорида с N-алкил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2- аминами получена серия 2-иминоимидазолидинов, содержащих пропиленовый мостик между атомами азота; 15) Показано, что 2-иминоимидазолидины с полиметиленовым мостиком оказались инертны в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с нитрилиминами и нитрилоксидами, а также не вступали в аза-реакцию Виттига; 16) Ряд полученных соединений были протестированы на цитотоксичность in vitro на клеточной линии колоректального рака HCT116wt с использованием стандартного МТТ теста и показали умеренную активность по отношению к выбранной клеточной культуре.