Разработка нового класса адаптивных природоподобных материалов на основе архитектурно-асимметричных блок сополимеров для различных биомедицинских примененийНИР

Development of a new class of tissue-adaptive biomimetic materials based on architecturally asymmetric block copolymers for various biomedical applications

Соисполнители НИР

ОАО Ивхимпром Соисполнитель
ООО Новахим Соисполнитель

Источник финансирования НИР

грант РНФ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 13 апреля 2023 г.-31 декабря 2023 г. Разработка нового класса адаптивных природоподобных материалов на основе архитектурно-асимметричных блок сополимеров для различных биомедицинских применений
Результаты этапа: Настоящий проект посвящен созданию новых синтетических материалов для биомедицинских применений, которые основываются на так называемых щеточных полимерах и сополимерах. Данные системы характеризуется сложными молекулярными архитектурами, в которых помимо основной полимерной цепи присутствуют боковые цепи, плотно привитые на основную цепь. Создание таких полимеров позволяет принципиально изменить механическое поведение материалов по сравнению с классическими линейными полимерами. В частности, стерическое отталкивание боковых цепей приводит, с одной стороны, к увеличению жесткости основной полимерной цепи и, соответственно, к уменьшению плотности сетки физических зацеплений в расплаве и растворах. Это, в свою очередь, дает возможность получать сверхмягкие материалы (модуль упругости менее 100 кПа, т.е. менее одной атмосферы) для безрастворных полимерных систем, что, практически, недостижимо для линейных полимеров вследствие образования сетки зацеплений. С другой стороны, отталкивание боковых цепей вызывает растяжение щеточного блока в зависимости от длины и плотности пришивки боковых цепей, что придает данным системам свойство существенного деформационного упрочнения. Важно отметить, что оба эти свойства, сверхмягкость и деформационное упрочнение, характерны для мягких живых тканей и являются необходимыми при создании адаптивных биомиметических имплантов. На первом этапе выполнения проекта были синтезированы и охарактеризованы щеточные сополимеры как линейного строения, триблок-сополимеры типа ABA, включающие центральный мажоритарный щеточный блок B и два линейных терминальных блока А, так и сополимеры нелинейного строения, графт-сополимеры A-g-B и сополимеры более сложной архитектуры A-d-B. В процессе получения щеточных графт-сополимеров A-g-B были использованы различные методы полимеризации, такие как: полимеризация с обратимой передачей цепи (RAFT), радикальная полимеризация с переносом атома (ATRP), свободно-радикальная полимеризация. Полученные химические структуры подтверждены результатами гельпроникающей хроматографии и 1H-ЯМР. Диапазон структурных параметров синтезированных сополимеров следующий: длина боковой цепи щеточного блока варьируется в интервале (nsc= 18 - 41), плотность прививки боковых цепей (ng= 1-8), степень полимеризации щеточного блока (nbb= 251-2000), степень полимеризации линейного блока (nA=54-504), объемная доля линейных блоков (φA=0.03-0.21) и плотность прививки линейного блока (nx=112-906). Синтез данной серии щеточных сополимеров осуществлен, чтобы продемонстрировать возможности архитектурного управления надмолекулярной структурой, а также термодинамическими и вязкоупругими свойствами материалов. Наиболее важный научный результат, на наш взгляд, полученный за отчетный период, состоит в возможности контроля адгезионных свойств щеточных сополимеров исключительно с помощью варьирования структурных параметров щетки. Отметим, что в этих экспериментах не использовались никакие добавки, которые обычно используются при производстве адгезивов, чувствительных к давлению. Уникальной особенностью архитектуры щеток A-g-B является возможность настроить модуль и время Рауза, чтобы получить широкий диапазон варьирования работы адгезии, охватывающий как упругие, так и вязкоупругие режимы. В работе показано, что, настраивая модуль и время Рауза при небольших деформациях, становится возможным изменять работу адгезии более чем на три порядка, что открывает совершенно новые возможности проектирования и создания безаддитивных адгезивов, чувствительных к давлению, с широким диапазоном настройки адгезионных свойств. Такой широкий диапазон объясняется переключением режима разрушения адгезионного контакта с упругого на вязкоупругий, когда полимерная цепь не успевает расцепиться и выдергивается с формированием фибриллярной структуры. Кроме того, при более значительных деформациях A-g-B демонстрируют интенсивное деформационное упрочнение, при котором первоначально мягкий образец быстро упрочняется при деформации, что имитирует деформацию биологических тканей и предотвращает когезионный разрыв. На наш взгляд, данный результат ясно показывает большие возможности полимерной физики для создания новых функциональных материалов. Отметим также, что безаддитивные адгезивы могут иметь большие перспективы использования для биомедицинских применений, так как контакт адгезива с открытой раной делает выщелачивание низкомолекулярных компонентов потенциально опасным для пациента. Кроме того, физические свойства щеточных сополимеров позволяют проводить формование адгезионных соединений и даже печатать соответствующие изделия на 3D принтере. Важный фундаментальный результат, также полученный за отчетный период, касается исследования фазовых превращений (кристаллизации и плавления) щеточных эластомеров с кристаллизующимися боковыми цепями из полиэтиленоксида. Процессы кристаллизации и плавления этих систем в изотермических и неизотермических условиях изучались с помощью ин-ситу рентгеновского рассеяния в малых и больших углах с использованием синхротронного излучения. Было обнаружено, что, помимо классической информации о микроструктуре, которую можно извлечь из анализа кривых рассеяния в больших и малых углах, щеточные сополимеры проявляют структурную особенность, которая никогда не наблюдается на линейных полимерных цепочках, а именно так называемый щеточный пик. Данный пик можно использовать как своего рода маркер, характерный для исходной объемной фазы полимера. По интенсивности щеточного пика можно прямым способом измерять расход объемной аморфной фазы в процессе кристаллизации. Было обнаружено, что щеточный анализ микроструктуры частично-кристаллического состояния щёточных эластомеров позволяет предположить, что основные цепи образуют монослойную структуру на поверхности ламелей из боковых цепей. Такая конфигурация межкристаллических аморфных областей позволяет сформировать морфологию, характеризующуюся высокой степенью кристалличности.
2 1 января 2024 г.-31 декабря 2024 г. Исследования структуры и свойств термочувствительных инъецируемых эластомеров; изучение накопления и высвобождения из эластомеров лекарственных препаратов различной природы.
Результаты этапа: Была изучена эволюция надмолекулярной структуры для серии привитых щеточных сополимеров, содержащих боковые цепи полидиметилсилоксана (PDMS) и линейные блоки полиметилметакрилата (PMMA) во время термического отжига и прямого погружения в селективные растворители методом in situ рентгеновского рассеяния с использованием синхротронного источника. Основная задача состояла в нахождении оптимальной стратегии для достижения структурной реконфигурации самоорганизующихся сеток для большего соответствия механическим свойствам мягких биологических тканей. Важно отметить, что набухание в селективном растворителе позволяет реконфигурировать сетку без полного растворения, что необходимо для практических приложений, предполагающих целостность образца. Для этой задачи был синтезирован ряд привитых сополимеров типа A-g-B с параметрами, указанными в таблице 1.1 (здесь и далее все ссылки на приложенный графический файл). В качестве селективных растворителей были выбраны гексан для боковых цепей PDMS и ацетон для доменов PMMA. Корреляция структуры в процессе набухания и высыхания и степени набухания была установлена с помощью in-situ синхротронного рентгеновского в специально разработанной жидкостной ячейке. Рассматривая параметр d3 как характерный размер ячейки физической сетки и тот факт, что набухание матрицы можно оценить из увеличения параметра d1, пропорциональное квадрату параметра двумерной элементарной ячейки, образованной щеточными макромолекулами, была предложена модель пространственного набухания в селективном растворителе. В этой модели подразумевается, что контурная длина основных цепей щеточного блока не изменяется при набухании, а они сами упаковываются в виде жестких цилиндров на двумерную решетку. Было показано, что параметр упрочнения при деформации (𝛽) может быть увеличен вплоть до 0,7 путем отжига полимера в селективном растворителе для линейных блоков A, что позволяет приблизить механические свойства исследуемых сополимеров к свойствам мягких биологических тканей, таких как мозг и кожа. C помощью in situ синхротронного малоуглового рентгеновского рассеяния было показало, что отжиг в селективном для линейных блоков растворителе приводит к существенной, необратимой перестройке сферических доменов боковых цепей PMMA в матрице PDMS, приводя к увеличению размера доменов PMMA и расстояния между ними. В отличие от этого, эволюция структуры в селективном растворителе для матрицы PDMS оказалась обратимой. Большинство данных по набуханию ложится на единую скейлинговую зависимость, что показывает, что процесс набухания является трехмерным для структуры узлов PMMA и двумерным для щеточного блока с боковыми цепями из PDMS. Для создания инъецируемых жидких имплантов основе образцов PPP (PNIPAM-PEG-PNIPAM) были предложены два дополнительных способа химической сшивки после процесса физического гелеобразования. В зависимости от применения, эти способы обеспечивают протекание либо медленной самопроизвольной, либо быстрой фиксации под действием УФ- излучения. Первый подход основан на реакции Дильса-Альдера, и включает в себя две дополнительных структуры PPP с функциональными группами фурана и малеимида в линейных блоках PNIPAM, которые медленно реагируют (~10 часов) после микрофазного разделения. Второй подход основан на включении в линейные блоки PNIPAM отверждаемых УФ метакрилатных групп, которые быстро реагируют при воздействии слабого УФ-облучении ( = 365 нм). Образование ковалентно сшитых сетей проверяется путем набухания сшитых образцов в органических растворителях в течение 7 дней без потери оптической прозрачности. Это позволяет проводить испытания на растяжение гидрогелей PPP и количественное сравнение их деформационного поведения с поведением линейных цепочечных гидрогелей. Гидрогели на основе образцов PPP демонстрируют гораздо высокую деформационную жесткость, характеризующуюся параметром деформационной упрочняемости  ≅ 0,2, что значительно выше, чем  ≅ 0,01 в случае линейных гидрогелей. Параметр  зависит от параметров микрофазно-разделенной морфологии (размера доменов, числа агрегации), параметра взаимодействия блоков и размеров блока. Его можно улучшить, увеличив длину боковой цепи и объемную долю линейных блоков или синтезировав щеточные блоки с более короткими основными цепями. Хотя величина параметра деформационной упрочняемости механически прочных тканей ( ≅ 0,4–0,9) не достигается, гидрогели на основе образцов PPP позволяют имитировать более мягкие ткани, такие как легкие и кишечник, которые находятся на нижней границе диапазона  биологических тканей. Показано, что использование реакции Дильса-Альдера, которая проходит за счет включения в PPP двух дополнительных структур с функциональными группами, расположенными в линейных блоках PNIPAM, позволяет существенно изменить их свойства по сравнению с исходными гидрогелями. Ковалентно сшитые гидрогели PPP демонстрируют гораздо высокую деформационную жесткость. При этом параметр деформационной упрочняемости  достигает значения ≅ 0,2, который по значению близок к некоторым мягким тканям организма. Для установления взаимосвязи надмолекулярной организации щеточных триблок-сополимеров на основе PEG и PNIPAM от их архитектуры была исследована серия образцов, содержащих щеточный блок с различной степенью полимеризации nBB, равной 292, 576 и 888, различной объемной долей терминальных блоков PNIPAM, φA, от 6% до 24% при постоянном значении степени полимеризации боковых цепей блока PEG, равной 19 (Таблица 3.1, рисунок 3.1). На предварительном этапе работ были изучены структурные характеристики расплавов триблок-сополимеров PPP с использованием синхротронного источника в больших и малых углах. Микроструктурные параметры, полученные из профилей рентгеновского рассеяния, представлены в таблице 3.2. Количественная оценка конформации макромолекул проводилась путем расчета контурных и персистентных длин для индивидуальных макромолекул, осажденных на подложку из слюды, полученные в полуконтактном режиме АСМ. Изменение морфологии в процессе гелеобразования исследуемых образцов было исследовано с помощью просвечивающей электронной микроскопии. Было также изучено поведение триблок-сополимеров PPP в процессе изотермической кристаллизации боковых цепей из расплава. Макромолекулы, визуализированные методом АСМ, демонстрируют характерную червеобразную морфологию, что было подтверждено расчетами корреляционной функции касательных вдоль контура полимерной цепи. Следует отметить, что в зависимости от плотности покрытия макромолекулами подложки различались свернутая конформация (когда молекулы находятся далеко друг от друга) и вытянутая конформация в случае плотно расположенных макромолекул. Гелеобразование сопровождается микрофазовым разделением, что приводит к формированию узлов PNIPAM, в которые входят щеточные блоки одновременно нескольких макромолекул. Из полученных изображений ПЭМ были измерены характерные диаметры формирующихся глобул и определены агрегационные числа. Несмотря на то, что морфология, полученная в тонком слое на подложке, не может количественно отражать структуру геля в объеме, она хорошо иллюстрирует структурные изменения, происходящие при формировании геля. С помощью in situ рентгеновского рассеяния с использованием синхротронного источника было показано исчезновение «щеточного» пика в процессе кристаллизации боковых цепей, что указывает на то, что боковые цепи щеток постепенно встраиваются в растущие ламеллярные кристаллы. Сами же основные цепи щеточных блоков при этом исключаются из фронта кристаллизации и сегрегируют в межламеллярные аморфные области. Примечательно, что по данным БУРР степень кристалличности продолжает расти даже после исчезновения «щеточного» пика, что, вероятно, отражает позднюю стадию кристаллизации в ограниченной области между стопками ламелей, где исходное предупорядоченное состояние щеточных блоков менее выраженным. Кристаллизация приводит к появлению дифракционного пика, соответствующего интерференции между ламеллярными кристаллами. Соответствующий ему большой период, лежащий в диапазоне 8–10 нм, незначительно уменьшается в процессе кристаллизации, что можно объяснить утолщением стопок ламелей. Анализ межфазной границы, приходящейся на одну щеточную макромолекулу, показывает, что щеточный блок макромолекулы находится в сильно ограниченных межфазных областях. Такое пространственное ограничение, по-видимому, подавляет кристаллизацию в этих зонах, что приводит к кажущемуся увеличению диаметра сфер PNIPAM в процессе кристаллизации. Для изучения эволюции структуры во время гелеобразования образцов триблок-сополимеров на основе PEG и PNIPAM были проведены эксперименты по рентгеновскому рассеянию в циклах нагрева и охлаждения с использованием синхротронного источника в сверхмалых и малых углах. Водные растворы сополимеров различной концентрации (10, 15 и 20%) подвергались нагреву и охлаждению в температурном интервале от 15°C до 45°C. Кривые МУРР демонстрируют три ключевые особенности: «щеточный» пик, соответствующий расстоянию между основными цепями щеточного блока, первый минимум форм-фактора сфер PNIPAM, и основной интерференционный пик, соответствующий расстоянию между сферами PNIPAM. Процесс гелеобразования отслеживался по значению инварианта МУРР, который определялся как интеграл интенсивности рассеяния, скорректированный на фактор Лоренца. Полученные кривые имели сигмоидальную форму с небольшим гистерезисом в несколько градусов между циклами нагрева и охлаждения. Образцы с более высокими значениями объемной доли линейного блока PNIPA демонстрировали переходы при более низких температурах. Для подтверждения экспериментально полученных результатов гелеобразования дополнительно проводилось компьютерное моделирование данного процесса с использованием методов молекулярной динамики, а именно мезоскопической модели. Анализировалась морфология получающегося геля с акцентом на влияние концентрации полимера и степени полимеризации терминальных блоков. По мере увеличения отталкивания между блоком PNIPAM и растворителем формируются сферические агрегаты блоков PNIPAM, окруженные щёточными блоками. При низкой концентрации полимера (cp = 0.01) начинают формироваться отдельные кластеры связанных мицелл сополимера, агрегаты блоков PNIPAM связаны щеточными блоками. Повышение концентрации полимера до cp = 0.05 приводит к формированию связанной сетки, характерной для физического геля, где сферические агрегаты терминальных блоков служат физическими узлами, соединенными щёточными блоками. Была получена информация о морфологии гелей с точки зрения агрегационного числа, Nagg, и плотности связей, 𝜌cs = Kagg/V, в зависимости от концентрации полимера и при различных степенях полимеризации терминальных блоков, nA. При изменении nA оба параметра демонстрируют аналогичные зависимости: при увеличении nA агрегационное число увеличивается, а плотность связей, наоборот, уменьшается. Было также показано, что для Nagg и 𝜌cs выделяются два режима в зависимости от концентрации полимера. При более низких значениях cp (до ~ 0.1) количество и размер мицеллярных сшивок немного увеличивается с ростом концентрации, так как увеличение количества полимера в основном приводит к увеличению количества доменов A. При более высокой концентрации cp > 0.1 размер мицелл резко увеличивается, в то время как плотности связей стабилизируются, выходя на плато. Для изучения реологического поведения гидрогелей PEG-PNIPAM-PEG были приготовлены образцы каждого из синтезированных полимеров с концентрациями 5, 10 и 20% в воде. В ходе экспериментов были измерены модуль накопления и модуль потерь (G′ и G′′, соответственно) при изменении температуры в диапазоне от 20 °С до 40 °C со скоростью 1 °C/мин при частоте 1 Гц. Зависимость модуля накопления и модуля потерь от изменения частоты деформации была проведена для трех репрезентативных частот 0,1, 1,0 и 10 Гц при постоянной температуре 37 °C. Для этого исследования приложенная деформация варьировалась от 0,01 до 10,000%. Триблок-сополимеры растворялись в воде в различных концентрациях для исследования процесса гелеобразования в зависимости от температуры, где температура гелеобразования (Tgel) определяется как пересечение кривых модуля накопления, G′ (T) и модуля потерь, G′′ (T). Процесс самосборки обратим, что демонстрируется как возвратом к исходному модулю при охлаждении, так и быстрой реакцией на циклические изменения температуры. В зависимости от структурного состава триблоков Tgel варьируется в диапазоне от 28 °С до 35 °C. Как и во всех термочувствительных полимерах, при постоянной концентрации Tgel уменьшается с увеличением линейного размера блока, в то время как эффекты nbb и nsc незначительны. Зависимость от nL согласуется с теоретически предсказанным соотношением (Tgel−T0)/Tgel ~ nL−1/2, где T0 соответствует изменению знака второго вириального коэффициента взаимодействия NIPAM-NIPAM. Модуль накопления для геля, G37, измеренный при физиологической температуре 37 °C, показывает сильную зависимость как от концентрации раствора, так и от состава образца (nbb, nsc, nL и L), что позволяет охватить весь диапазон мягких тканей от 10 до 105 Па. Особенно сильный эффект демонстрируют гели с более низкой концентрацией щеточного блока, которые охватывают два порядка величины модуля при увеличении L от 0,05 до 0,25. Наблюдаемое увеличение модуля объясняется соответствующим увеличением размера доменов линейного блока, измеренного с помощью МУРР, что соответствует более высоким числам агрегации, т. е. степени сшивания. Пасты на основе щеточных графт-сополимеров PLA-g-PEG представляют особый интерес, поскольку сочетают в себе способность к инъецированию без использования растворителя и получению эластомеров неизменной формы при выдержке при постоянной температуре. Такое новое пастообразное состояние полимера может применено в реконструктивной хирургии, доставке лекарств и тканевой инженерии. Для изучения процесса кристаллизации в условиях стерических ограничений и ее корреляции с механическим поведением в работе была синтезирована серия сополимеров PEG-g-PLA с систематически изменяемыми архитектурными параметрами (Таблица 6.1). Для изучения влияния архитектуры полимера на частично-кристаллическую морфологию при комнатной температуре был использован метод рентгеновского рассеяния в больших (БУРР) и малых углах (МУРР) (рисунок 6.2). В области МУРР образцы демонстрируют широкий и слабый интерференционный максимум, соответствующий нерегулярной упаковке кристаллических ламелей. Минимум в районе q = 0.6 нм⁻¹ соответствует форм-фактору отдельных ламеллярных кристаллов (рисунок 6.2(c)), который исчезает при плавлении. Из аппроксимации экспериментальных кривых форм-фактором полидисперсных ламелей (пунктирная линия) были определены соответствующие толщины ламелей (Lc). Было показано, что близко расположенные и более длинные цепи PLA лучше кристаллизуются, поскольку испытывают меньше стерических ограничений от плотной щеточной структуры. Данный факт подтверждается увеличением интенсивности пика 200/110 кристаллической решетки PLA при значении q = 11.7 нм⁻¹. Было показано, что на профилях БУРР присутствует характерный пик 210 при q = 16.5 нм⁻¹, который свидетельствует о формировании так называемой упорядоченной альфа-фазы PLA (рисунок 6.2(a,b)). В зависимости от объемной доли PLA (ϕA) температура плавления, определенная из кривых БУРР, варьируется от 80 до 140°C, что ниже температуры плавления объемного образца PLA, равной 165 °C. Низкая температура плавления доменов PLA связана с формированием более мелких кристаллитов привитыми короткими цепями PLA, что согласуется с известными данными для олигомеров PLA и подтверждается результатами МУРР. Для коротких цепей PLA (nA=25), толщина ламелей Lc=8.8 нм и находится в соответствии с контурной длиной PLA, вычисленной как L=25.10*2.88 нм=7.2 нм, где 2.88 нм соответствует параметру с элементарной ячейки PLA. Для более длинных цепей PLA (nA=124) толщина ламелей немного больше (Lc=9.6 нм), что объясняется известным из литературы складыванием цепей со степенью полимеризации выше примерно 33. Показано, что в обоих случаях как для коротких, так и для длинных цепей PLA, частично-кристаллическая структура характеризуется ламеллярными кристаллами, которые, в основном, рассеивают как индивидуальные объекты, в отличие от большинства кристаллизующихся гомополимеров, для которых характерно образование стопок ламелей. В разделе 1 были изучены изменения, происходящие в структуре графт-сополимеров типа АВА на основе PDMS-PMMA в процессе их набухания в селективных растворителях (ацетоне и гексане). Так как большая часть образца представляет собой щеточный матрикс, то в качестве растворителя, позволяющего загрузить в систему достаточное количество лекарства, был выбран селективный для PDMS растворитель - гексан. Несмотря на то, что данный растворитель не используется в медицинских целях, механизм набухания геля и последующего высвобождения из него лекарственных средств является единым для данного типа систем. По этой причине изучение кинетики высвобождения для случая графт-сополимеров проводилось для данной модельной системы со следующими параметрами: ng = 1, nsc = 14, nx = 100, nA == 32, φА = 0.022, nbb = 1935. Образец выдерживался в гексане с растворенным лекарственным препаратом ММ4 в течение 10 часов. ММ4 представляет собой небелковый лекарственный препарат - комплекс экзогенного фрагмента дифенил олова (IV) и хелатирующего O,N,O-донорного органического лиганда - и обладает ярко-выраженной флюоресценцией. Металлоорганический фрагмент обеспечивает многостороннее токсическое поражение опухолевых клеток. При нагружении ММ4 графт-сополимеры окрашиваются, что позволяет визуально качественно контролировать процесс. После выдерживания образца в течение 10 часов и установления равновесия образцы помещались в кювету, заранее заполненную чистым растворителем (2 мл). Кювета в ходе эксперимента находилась в спектрофотометре Cary 60 UV-Vis, на котором по мере высвобождения лекарственного средства регистрировались спектры поглощения. Аналогичные исследования были проведены для изучения кинетики высвобождения ММ4 из щеточных дендримеров на основе PDMS-d-PS. Селективным растворителем щеточного блока для данных систем является изопропанол, который также является хорошим растворителем для ММ4. Для изучения кинетики высвобождения белковых и небелковых лекарственных препаратов (лизоцим и лозартан) из систем термочувствительных триблок-сополимеров PNIPAM-PEG PNIPAM был выбран образец PPP–576–12. Поскольку PNIPAM обладает нижней критической температурой растворимости при 32 °С, выше которой цепи переходят из состояния гауссовых клубков в гидрофобные глобулы, образуя физические узлы сетки, была выбрана следующая методика проведения эксперимента. При температуре 10 °С подготавливался водный 10% массовый раствор щеточных триблоков вместе с лекарством. Получившийся раствор помещался на масляную баню при 40°С и доводился до состояния геля. После гелирования, которое визуально определялось по изменению вязкости раствора, сверху геля добавлялось 2 мл дистиллированной воды при 40 °С. По мере высвобождения препарата в воду отбирались аликвоты для определения концентрации высвобождающихся лекарственных средств. В работе показано, что щеточные системы могут использоваться для доставки препарата как в водной (полярной), так и в жировой (неполярной) среде. В водной среде были исследованы кинетики высвобождения лекарств различной природы — белкового (лизоцим) и небелкового (лозартан) типа. Из полученных результатов можно сделать вывод, что исследованные щеточные системы подходят для создания систем с высвобождением лекарственных препаратов. В дальнейшем планируются более систематические исследования для определения корреляции между структурными параметрами щеточных полимеров и кинетическими параметрами высвобождения.
3 1 января 2025 г.-31 декабря 2025 г. Изучение адаптивных сеток с переходом Твердое Тело-Жидкость на основе щеточного блока с кристаллизующимися боковыми цепями из поли(ε-капролактона), поли(валеролактона) и полиэтиленоксида и предварительные исследования прототипов медицинских изделий.
Результаты этапа: В отчетном периоде выполнен комплекс работ по созданию и исследованию функциональных биоразлагаемых щеточных и графт-сополимеров, ориентированных на биомедицинские применения и использования для мягкой и носимой электроники. 1. Показана принципиальная возможность получения биоразлагаемых биомиметических щеточных полимерных сеток с управляемым переходом «жидкость–твёрдое тело» за счёт кристаллизации боковых цепей поли(ε-капролактона) (PCL), поли(валеролактона) (PVL) и полиэтиленоксида (PEO). Установлено, что кристаллизация в щеточной архитектуре топологически затруднена и приводит к формированию наноразмерных кристаллитов, выполняющих роль обратимых физических узлов, обеспечивающих пространственную сетку без химической сшивки. Показано, что варьирование длины кристаллизующихся боковых цепей и расстояния между ними позволяет целенаправленно изменять степень кристалличности, размеры кристаллитов, температуру плавления и механические характеристики. Реализован спектр состояний от вязкотекучих расплавов до пастообразных систем и физически перешитых эластомеров. 2. Выявлены ключевые закономерности деградации щеточных сеток на основе PCL при введении небольших долей PEG в боковые цепи: кинетика определяется совместным вкладом подавленной кристаллизации, стерически индуцированных напряжений в ковалентных связях и повышенной доступности сложноэфирных групп для кислотных центров. Аморфные системы с короткими боковыми цепями PCL деградируют быстрее, чем аналоги с более длинными кристаллизующимися цепями. Добавление PEG ускоряет потерю массы и изменяет механизм деградации за счёт водопоглощения: на поздних стадиях наблюдается перераспределение кристаллической фазы и рост температуры плавления/кристалличности оставшихся фрагментов. Показано, что щеточная архитектура обеспечивает повышенную чувствительность деградации к тонким изменениям структуры, что открывает возможность программирования времени деградации. 3. Количественно установлена связь между архитектурой сшитых сеток на основе PEG/PCL (при фиксированной длине субцепи между сшивками nx = 50) и кинетикой высвобождения модельного лекарственного препарата диклофенака, регистрируемой in situ методом УФ-спектрофотометрии. Сравнение образцов показало, что изменение длины боковых цепей PCL и введение гидрофильного компонента PEG приводят к систематическому изменению скорости высвобождения: системы с более короткими боковыми цепями PCL, не формирующими выраженной кристалличности (nsc = 8), высвобождают препарат быстрее, чем материалы с более длинными кристаллизующимися боковыми цепями (nsc = 11), для которых диффузия дополнительно ограничена более кристаллической полимерной матрицей. Добавление 10 мас.% PEG при nsc = 11 ускоряет выход диклофенака за счёт повышения гидрофильности и набухания, приближая механизм массопереноса к диффузионному режиму. 4. Разработаны термочувствительные биомиметические гидрогели на основе щеточных и графт-сополимеров. Для PNIPAM-bbPEG-PNIPAM методом in situ малоуглового рентгеновского рассеяния (МУРР) продемонстрировано формирование доменов PNIPAM и пространственной сетки при переходе через нижнюю критическую температуру растворимости блока PNIPAM. Установлена двухстадийность гелеобразования (быстрое вытеснение воды и последующий рост доменов PNIPAM). С помощью реологических исследований показан резкий рост модулей накопления и потерь при переходе раствор–гель и получен диапазон модулей при 37 °C порядка 10²–10³ Па. Увеличение степени полимеризации боковой цепи снижает модуль ~ на 2 порядка, тогда как рост концентрации с 5 до 20 мас.% увеличивает модуль ~на 3 порядка. Созданы альтернативные системы на основе PMOx/PPrOx. При 20 мас.% показан рост модуля Юнга при увеличении плотности прививки PPrOx. Методом МУРР подтверждена высокая степень набухания (от единиц до десятков) и управляемое гелеобразование вблизи температуры тела. 5. Выполнена оценка биобезопасности и стабильности материалов in vitro и in vivo. Матриксы из PLA/поли[BA-g-(PDMS/PMMA)], полученные методом электроспиннинга, имеют однородную морфологию с со средним диаметром волокна ~2 мкм. На первичных фибробластах кожи мыши C57BL/6 показаны отсутствие цитотоксичности, выраженная адгезия и пролиферация (3–5 суток), равномерное заселение объёма. In vivo после подкожной имплантации PCL, PCL/PEG10% и PCL/PEG20% (nsc=8) крысам гистология через 14 и 120 суток выявила отсутствие острой экссудативной реакции. Все импланты сохраняли до 75% исходного объёма к 120 суткам. По данным дифференциальной сканирующей калориметрии и МУРР щеточная структура сохранялась до 45 суток в случае образца PCL/PEG20. 6. Получены результаты по управлению морфологией и проводимостью в проводящих щеточных системах PDMS/P3HT. Для смесей сополимера ABA с P3HT показано снижение порога перколяции: начало электронной перколяции наблюдается при ~10 мас.% P3HT; проводимость легированных F4TCNQ плёнок возрастает от 10⁻⁸ до 10⁻¹ См/см при увеличении доли P3HT до 50 мас.%. По МУРР зафиксирован рост размера доменов PMMA с 50.7 до 57.8 нм при росте доли P3HT до 12 мас.%. Механически композиты сохраняют J-образную механическую кривую, характерную для мягких тканей. Ключевым результатом является перенос концепции «управляемой перколяции» на графт-сополимеры, где P3HT интегрирован в архитектуру щеточной макромолекулы на основе PDMS с варьируемой долей P3HT 5–15 мас.%. Литьё из смеси растворителей анизол:хлорбензол индуцирует образование игольчатых нанофибриллы, диаметр которых возрастает с 15 до 30 нм при увеличении доли P3HT. Установлен порог перколяции, составляющий 10 мас.%, сопровождающийся ростом проводимости на 5 порядков при переходе 5→10 мас.% P3HT и скачком модуля упругости до ~390 кПа при 15 мас.% P3HT. Полученные результаты подтверждают эффективность «управляемой перколяции» в щеточной архитектуре для мягкой проводящей электроники.
4 1 января 2026 г.-31 декабря 2026 г. Изучение структурной эволюции в реальном времени для щеточных систем с кристаллизующимися боковыми цепями, мониторинг кинетики отверждения (сшивания) при температуре тела
Результаты этапа: None

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".

Прикрепленные файлы

№ Имя Описание Имя файла Размер Добавлен