ИСТИНА

Фундаментальная проблема – разработка физико-химических и инженерных основ создания резорбируемых керамических имплантатов с заданной морфологической архитектурой, предназначенных для регенерации костной ткани. Целью работы является создание имплантатов, обладающих а) достаточной механической прочностью для обеспечения необходимых манипуляций при хирургическом вмешательстве и в начальный период его функционирования в организме, б) архитектурой, обеспечивающей остеопроводимость - прорастание костной ткани внутрь имплантата, в) способностью к резорбции – растворению в среде организма и замещению нативной костной тканью. Сохраняя общую направленность исследований Проекта 2014, комплексную задачу Проекта 2017 можно сформулировать, как изготовление остеокондуктивных внутрикостных имплантатов с оптимизированной в отношения проницаемости и жесткости архитектурой на основе тройных фосфатов кальция-натрия-калия Сa3-х(Na,K)2xPO4, обладающих более медленной (по сравнению с разработанными в Проекте 2014 составами) скоростью резорбции при сохранении высокого конечного уровня резорбции (растворимости) на уровне разработанных фаз типа натриевого и калиевого ренанита/нагельшмидтита. Для решения поставленной задачи необходимо: 1) выбрать составы и условия синтеза порошков указанных фосфатов на основе детального исследования фазовых равновесий в системах NaCaPO4 - КCaPO4 и тройной системы Ca3(PO4)2 - NaCaPO4 - КCaPO4.с учетом полученных в Проекте 2014 данных по диаграммам Ca3(PO4)2 - NaCaPO4 и Ca3(PO4)2 - КCaPO4. 2) детализация и расширение данных Проекта 2014 по структурным переходам в керамике Ca3-xNa2x(1-y)K2хy(PO4)2 с целью выработки приемов упрочнения керамического материала; 3) оптимизировать архитектуру (топологию) модели керамического остеокондуктивного каркаса с точки зрения механических характеристик и проницаемости для различных направлений архитектуры, имея в виду их дальнейшую ориентацию при операции по установки в костный дефект; в рамках Проекта 2014 были выработаны предварительные рекомендации в этой области, а также была показана перспективность работы с архитектурами типа Кельвина и гироида; 4) провести дальнейшее углубленное изучение технологии изготовления остеокондуктивных керамических имплантатов двумя основными методами: (1) литьем термопластичных шликеров (в Проекте 2014 обоснован переход от водных шликеров к более вязким) в пластиковые формы, изготовленные термоэкструзионной 3D-печатью; (2) прямой стереолитографической 3D-печатью керамических суспензий (в отношении которой в Проекте 2014 были сделаны существенные наработки, позволившие выстроить технологический процесс в целом), с более детальным исследованием процесса полимеризации и режимов обжига отпечатанных композитов, в частности разработки режимов спекания, направленных на подавление рекристаллизационных явлений (обнаруженных в Проекте 2014); 5) провести прочностные испытания изготовленных имплантатов и их проницаемости в отношении сред различной реологии; провести выборочные медико-биологические испытания. Использование двойных фосфатов типа Са2-хМ2х(РО4)2 (М=Na, K) в широком диапазоне составов для получения остеокондуктивной резорбируемой биокерамики посредством различных способов 3D-печати предлагается впервые. В результате выполнения Проекта 2014 нами представлено два типа новых резорбируемых (согласно теоретическим оценкам растворимости и кинетическим экспериментам) составов на основе нагельшмидтитных твердых растворов: типа фазы А (В) – Са3-хNa2x(PO4) x~0.5 (Са3-хK2x(PO4 x~0.5) с быстрой кинетикой резорбции и типа промежуточной фазы С – СaNaxK1-xPO4 x~0.5-0.6 с близкой к постоянной скорости растворения (резорбции). Преимущество того или иного типа поведения материала при резорбции предстоит оценить в будущем в экспериментах in vivo, однако, преимущество медленного растворения очевидно – растущая кость (а не соединительная ткань) успевает заполнить резорбционную полость, нет сильного «шока» от резкого выброса большого количества катионов кальция (и калия). Однако для достижения компромисса в треугольнике резорбируемость-цитосовместимость-прочность необходим выход в область тройной диаграммы. Детальное исследование всей области составов Ca3-xNa2x(1-y)K2хy(PO4)2 (фазовой диаграммы, взаимосвязи состав-свойство (прочность, растворимость, рН раствора) относится к приоритетам нашей научной группы, представляющей данный проект. Достижение высоких прочностных характеристик и высокой остеопроводимости несомненно связано с созданием оптимальной архитектуры; ее воспроизведение в керамике на основе составов Са3(РО4)2 - CaKPO4 - CaNaPO4 методами 3D-печати ранее не проводилось. Прогнозируемые результаты находятся на самом острие современных работ в данной области и имеют большое практическое значение.

As stated in the Draft 2014 fundamental problem was formulated as "Development of physico-chemical and engineering principles for the creation of resorbable ceramic implants with a given morphological architecture for bone tissue regeneration". In the framework of this problem, the purpose of the work in 2014 was formulated as a creation of implants with i) sufficient mechanical strength to provide the required manipulations at the surgical intervention and during the initial period of its functioning in the body, ii) architecture, providing osteoconductivity - bone tissue ingrowth inside the implant, iii) the ability to resorption – dissolution in the environment of the organism and the replacement of native bone tissue. Keeping the overall focus of the research Project 2014, the complex task of the Draft 2017 can be summarized as the production of osteoconductive endosteal implants with optimized relationship of the permeability and rigidity of the architecture on the basis of the triple phosphates of calcium-sodium-potassium Cа3-x(Na,K)2xPO4, with a slower (in comparison with developed in the Project 2014 the line) the rate of resorption while maintaining a high leaf-level resorption (solubility) at the level of the developed phases of the type sodium and potassium rhenanite/nagelschmidtite. To solve this problem it is necessary: 1) select the compositions and synthesis conditions of powders of these phosphates on the basis of detailed studies of phase equilibria in systems of NaCaPO4 - КСаРО4 and the ternary system Ca3(PO4)2 - NaCaPO4 - КСаРО4.taking into account the Draft 2014 data on diagrams of Ca3(PO4)2 - NaCaPO4 and Ca3(PO4)2 - КСаРО4. 2) detalization and extension data of the Draft 2014 related to structural transitions in ceramics Ca3-xNa2x(1-y)К2ху(PO4)2 with the aim of developing methods of strengthening ceramic material; 3) to optimize the architecture (topology) model ceramic osteoconductive framework from the viewpoint of mechanical characteristics and permeability for different areas of architecture, having in mind their future orientation during the operation for installation into the bone defect; the Draft 2014 was developed preliminary recommendations in this area, and was also shown the prospect of working with architectures like Kelvin and gyroid; 4) undertake further in-depth study of manufacturing technology osteoconductive ceramic implants two main methods: (1) molding of thermoplastic slurries (in the Draft 2014 justified the transition from water to slurries more viscous) in plastic mold made thermal extrusion 3D printing; (2) stereolithography direct 3D printing of ceramic suspensions, (in 2014 the DRaft have been significant achievements, which allowed us to build a process as a whole), with more detailed study of the polymerization process and modes of firing of the printed composites, in particular the development of modes of sintering, to suppress the recrystallization phenomena (found in the Draft 2014); 5) conduct strength tests of manufactured implants and their permeability in relation to the media of various rheology; conduct selected biomedical tests. The use of double phosphates of the type Ca2-хМ2х(PO4)2 (M=Na, K) in a wide range of compositions for obtaining a resorbable osteoconductive bioceramics through various methods of 3D printing for the first time. The result of the Project of 2014, we presented two types of new resorbable (according to theoretical estimates of solubility and kinetic experiments) of formulations based on negelecting solid solutions: phases And (B) – Cа3-хNa2x(PO4) x~0.5 (Cа3-хК2х(PO4 x~0.5) with fast kinetics of resorption and the interim phase – СaNaxK1-xPO4 x~0.5-0.6 with a close to constant rate of dissolution (resorption). The advantage of a particular type of behavior of material during resorption to be evaluated in future in vivo experiments, however, the advantage of slow dissolution is obvious – the growing bone (not connective tissue) manages to fill resorbtion cavity, there is a strong "shock" from the sudden release of a large number of cations of calcium (and potassium). However, to achieve a compromise in the triangle resorbability-cytocompatibility strength required output in the region of the ternary diagram. A detailed study of the whole region of compositions of the Ca3-xNa2x(1-y)К2ху(PO4)2 (phase diagram, relations, structure-property (strength, solubility, pH of the solution) belongs to the priorities of our research group representing the project. Achieving high strength characteristics and high osteoprotegerin is undoubtedly due to the establishment of an optimal architecture; its reproduction in ceramics on the basis of the compositions of Cа3(PO4)2 - CaKPO4 - CaNaPO4 methods of 3D printing has not previously been conducted. The predicted results are at the forefront of contemporary work in this field and have great practical value.

Общий план работ на весь срок выполнения проекта включает: 1) Исследования фазовых равновесий в системе NaCaPO4 - КCaPO4. Будет построена уточненная фазовая диаграмма, особенно в субсолидусной области; уточнены кристаллохимические данные по фазам β-СаКРО4 и β- CaNa1-yKyPO4. Полученные данные позволят обоснованно подойти к выбору составов и условиям синтеза порошков, а также условиям изготовления на их основе керамики. (2017 год) 2) Исследование механизмов структурных переходов в СаМРО4 и CaNa1-yKyPO4 методами ВТ(РФА), ДТА, диэлектрических измерений, РЭМ и ПЭМ с целью выработки приемов упрочнения керамического материала; определение прочностных характеристик (прочность, трещиностойкость) керамики в системе NaCaPO4 - КCaPO4 (2017 год). Указанные перходы будут окончательно отнесены к сегнетоэлектрическому или сегнетоэластическому типу, что позволит выработать приемы упрочнения керамического материала и обосновано подойти к выбору составов для изготовления нового типа остеокондуктивной керамики. 3) Исследование фазовых равновесий в тройной системе Са3(РО4)2 - CaKPO4 - CaNaPO4. Будут построены отдельные сечения и проекции тройной диаграммы в области интересующих составов Ca3-xNa2x(1-y)K2хy(PO4)2. Эти данные необходимы для поиска возможного нагельшмидтитного поля твердых растворов (как результата упорядочения в высокотемпературном твердом растворе на основе α-CaМPO4). Будут определены прочностные характеристики композитной керамики Ca3-xNa2x(1-y)K2хy(PO4)2 избранных составов. В сочетании с данными по цитотоксичности будет осуществлен окончательный выбор составов тройных фосфатов. (2017-2018 гг). 4) Будут проведены термодинамические оценки растворимости составов систем NaCaPO4 - КCaPO4 и проведены эксперименты по кинетике растворения (2017 г), а также для избранных составов системы Са3(РО4)2 - CaKPO4 - CaNaPO4 (2018 г). Эти данные в совокупности с вышеприведенными необходимы для обоснованного выбора составов для изготовления прочной остеокондуктивной керамики с умеренной скоростью резорбции. 5) Будет проведено моделирование протекания жидкостей различной реологии (вода, кровь, возможно, полиэтилен) в различных направлениях, с различными скоростями потока, с различным числом и размером пор в сечении потока для архитектур Кельвина и гироида. В таких же условиях будет оценена жесткость соответствующих архитектур с целью выработки рекомендаций по их ориентированию при операции по установки в костный дефект (2017 г). 6) будет проведена отработка технологии изготовления остеокондуктивных керамических имплантатов: (1) литьем термопластичных шликеров в пластиковые формы, изготовленные термоэкструзионной 3D-печатью при варьировании температуры, давления и времени(скорости ) заполнения форм с различным диаметром пор (2017-2018 гг); отработаны способы удаления формы и термопласта, разработан режим обжига (2018 г); будут оценены прочностные характеристики (прочность на сжатие, трещиностойкость) изготовленных керамических каркасов со структурой Кельвина (2018 г). (2) прямой стереолитографической 3D-печатью керамических суспензий а) исследована прочность композитов, отпечатанных при различной засветке и степени полимеризации (2017-2018 гг) и прочность обожженной керамики (2018 г), б) на основании результатов моделирования термоаналитических кривых будет разработан режим обжига, сопряженный с медленными объемными изменениями в материале (2018 г), в) будут исследованы процессы уплотнения и рекристаллизации в составах системы NaCaPO4 - КCaPO4 (2017 г) для выбора режимов двухстадийного спекания; будут изучены уплотнение и рекристаллизация избранных составов Ca3-xNa2x(1-y)K2хy(PO4)2 (2018 г) для выработки режима спекания макропористой керамики на их; 7) будут проведены прочностные испытания (сжатие, трещиностойкость) изготовленных имплантатов избранных составов Ca3-xNa2x(1-y)K2хy(PO4)2 и их выборочные медико-биологические испытания (2018 г). Конечным результатом проекта будет создание прочных (не менее 7 МПа по прочности на сжатие и не менее 0.7 МПа·м1/2 по трещиностойкости) остеокондуктивных композитных керамик с проницаемостью не менее 900 дарси (по воде) и средней скоростью растоврения в модельной среде не более 0.05 мин-1, которые могут стать прототипами имплантатов для клинических испытаний. Полученные фундаментальные результаты впервые позволят проследить взаимосвязь архитектура матрикса – целевое свойство (прочность, резорбция, проницаемость) – поведение in vitro – поведение in vivo, которая является первым шагом для разработки численной модели поведения подобного материала в организме. Попытки разработать такие модели – ведущий тренд современных исследований в области биоматериалов.

Прямая печать керамических суспензий будет использовать стереолитографическую 3D- печать в варианте послойного отверждения через DMD-маску проектора (DLP-печать), которая активно разрабатывалась в Проекте 2014. Были разработаны научные основы технологии изготовления остеокондуктивных имплантатов с заданной архитектурой пористого пространства на основе резорбируемых составов двойных фосфатов кальция и щелочных металлов методами 3D-печати. Итогом исследования стали образцы реальных керамических имплантатов для малых лабораторных животных размерами (2.8-3 мм)х(3-5.5мм), изготовленные методом стереолитографической 3D-печати с разрешением не хуже 50 мкм (рис.3) и демонстрирующие прочность на сжатие в диапазоне 3-5 МПа и трещиностойкость 0.4-0.7 МПа·м1/2 на основе резорбируемых составов Са3-хМ2х(РО4)2 (х=0.5 – 0.7, с предпочтением х=0.5 для Na и х=0.6 для К); испытания in vivo которых подтвердило их резорбционные и остеокондуктивные свойства. Полученные результаты позволили проследить наличие взаимосвязи состава, микро- и макроструктуры керамического имплантата с такими целевыми свойствами данных материалов, как прочность, жесткость, проницаемость и резорбция (растворимость).

Конечным результатом проекта будет создание прочных (не менее 7 МПа по прочности на сжатие и не менее 0.7 МПа·м1/2 по трещиностойкости) остеокондуктивных композитных керамик с проницаемостью не менее 900 дарси (по воде) и средней скоростью растворения в модельной среде не более 0.05 мин-1, которые могут стать прототипами имплантатов для клинических испытаний. Полученные фундаментальные результаты впервые позволят проследить взаимосвязь архитектура матрикса – целевое свойство (прочность, резорбция, проницаемость) – поведение in vitro – поведение in vivo, которая является первым шагом для разработки численной модели поведения подобного материала в организме. Попытки разработать такие модели – ведущий тренд современных исследований в области биоматериалов. Использование двойных фосфатов типа Са2-хМ2х(РО4)2 (М=Na, K) в широком диапазоне составов для получения остеокондуктивной резорбируемой биокерамики посредством различных способов 3D-печати предлагается впервые. Детальное исследование всей области составов Ca3-xNa2x(1-y)K2хy(PO4)2 (фазовой диаграммы, взаимосвязи состав-свойство (прочность, растворимость, рН раствора) относится к приоритетам нашей научной группы, представляющей данный проект. Достижение высоких прочностных характеристик и высокой остеопроводимости несомненно связано с созданием оптимальной архитектуры; ее воспроизведение в керамике на основе составов Са3(РО4)2 - CaKPO4 - CaNaPO4 методами 3D-печати ранее не проводилось. Прогнозируемые результаты находятся на самом острие современных работ в данной области и имеют большое практическое значение. Несмотря на общность результатов для производства фасонной керамики, основная область применения - высокотехнологичная медицинская помощь.