|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ПсковГУ |
||
Разработка комплексного метода экспресс тестирования антиоксидантной активности низкомолекулярных металлоорганических производных с полифункциональными лигандамиНИР
Development of a complex system for an antioxidant activity rapid assay of low-molecular organometal derivatives with multifunctional ligands
- Руководитель НИР: Тюрин В.Ю.
- Ответственные исполнители: Антонец А.А., Бурдина Т.А., Гончар М.Р., Грачева Ю.А., Зенин И.В., Харитонашвили Е.В., Шпаковский Д.Б., Штиль А.А., Шутков И.А.
- Подразделение: Кафедра медицинской химии и тонкого органического синтеза
- Срок исполнения: 1 апреля 2017 г. - 31 декабря 2019 г.
- Номер договора (контракта, соглашения): 17-03-00892\17
- Номер ЦИТИС: АААА-А17-117040510301-5
- Тип: Фундаментальная
- Приоритетное направление научных исследований: Живые системы, медицинские технологии, медицинская химия и новые лекарственные средства
- ПН России: Науки о жизни
- Направление технологического прорыва России: Медицинские технологии и лекарственные средства
-
Рубрики ГРНТИ:
- 31.15.33 Электрохимия
- 31.21.29 Элементоорганические соединения
- 31.23.41 Порфирины, хлорофиллы и другие природные пигменты
-
Ключевые слова:
редокс-процессы, электрохимические методы, комплексы металлов, радикалы, антиоксиданты, полифункциональные соединения, биологическая активность
electrochemical methods, metal complexes, polyfunctional compounds, radicals, redox processes, biological activity, antioxidants -
Описание:
Проект предусматривает получение низкомолекулярных полифункциональных структур и комплексов металлов на их основе и создание комплексного подхода к тестированию антиоксидантной активности in vitro с целью выяснения механизмов их действия и прогнозирования на этой основе возможной биологической активности. Подход, основанный на применении одного или двух методов определения антиоксидантной активности, не дает полного представления о природе антиоксидантных свойств конкретного вещества и механизме его физиологической активности. Сочетание различных тестовых методов выявления антиоксидантной активности позволяет оценить интегральный вклад отдельных типов активности как органического лиганда, так и атома металла по отношению к различным биомишеням в общий механизм действия антиоксиданта. При использовании сетевой структуры методов количественные характеристики антиоксидантной активности учитывают особенности механизма действия каждого анализируемого вещества. Комплексная система экспресс-биотестирования антиоксидантной активности должна обладать следующими характеристиками: возможность выбора биологических мишеней действия; простота исполнения и воспроизводимость методик; возможность включения дополнительных методов без нарушения общих принципов системы; продолжительность эксперимента от 10 мин до 5 ч. В качестве объектов исследования будут использованы новые полифункциональные соединения и координационные гибридные системы состоящие из нескольких функциональных центров: (1) органической группы R, связанной с координирующим центром напрямую или с помощью линкера, (2) органических фармакофорных донорных центров L и (3) иона металла М. Важная роль будет отведена проведению электрохимических исследований с целью установления взаимосвязи между редокс-активностью и антиоксидантными свойствами данных систем.
-
Основные результаты:
Результаты I этапа НИР: новые комплексы состава MCl2•L (M = Cu, Fe, Co, Mn, Zn) на основе лиганда L ди-(2-пиколил)амин с редокс-активным ферроценильным фрагментом были синтезированы и охарактеризированы с помощью элементного анализа, ИК, 1H, 13C ЯМР, UV-vis sспектроскопии и MALDI-TOF масс-спектрометрии. Молекулярная структура [ZnCl2L] была установлена с помощью РСА. Методом циклической вольтамперометрии (ЦВА) изучено редокс-поведение комплексов и предложены возможные схемы электрохимических трансформаций. Антиоксидантная и восстановительная активность данных соединений изучена с применением набора методов: ДФПГ-тест, CUPRAC, активности в реакциях с пероксидом водорода, гидроксильным радикалом, не-энзиматического окисления линоленовой кислоты, супероксид анион-радикалом O2˙−. исследована ингибирующая активность данных соединений по отношению к липоксигеназе (LOX). Биологические эксперименты in vitro biological проведены с использованием гомогенатов мозга крыс. Полученные результаты демонстрируют что соединения содержащие редокс-активные фрагменты ферроцена и дипиколиламина действуют как полифункциональные антиоксиданты. В результате исследований определены соединения-лидеры. Полученные данные позволяют прийти к выводу что комбинирование в одной молекуле нескольких редокс-активных центров представляет собой перспективный путь синтетического дизайна металл-содержащих фармакофорных агентов в современной медицинской химии.
- Добавил в систему: Тюрин Владимир Юрьевич
Источник финансирования НИР
| грант РФФИ |
Этапы НИР
| # | Сроки | Название |
| 1 | 1 апреля 2017 г.-31 декабря 2017 г. | Разработка комплексного метода экспресс тестирования антиоксидантной активности низкомолекулярных металлоорганических производных с полифункциональными лигандами |
| Результаты этапа: Новые комплексы состава MCl2•L (M = Cu, Fe, Co, Mn, Zn) на основе лиганда L ди-(2-пиколил)амин с редокс-активным ферроценильным фрагментом были синтезированы и охарактеризированы с помощью элементного анализа, ИК, 1H, 13C ЯМР, UV-vis sспектроскопии и MALDI-TOF масс-спектрометрии. Молекулярная структура [ZnCl2L] была установлена с помощью РСА. Методом циклической вольтамперометрии (ЦВА) изучено редокс-поведение комплексов и предложены возможные схемы электрохимических трансформаций. Антиоксидантная и восстановительная активность данных соединений изучена с применением набора методов: ДФПГ-тест, CUPRAC, активности в реакциях с пероксидом водорода, гидроксильным радикалом, не-энзиматического окисления линоленовой кислоты, супероксид анион-радикалом O2˙−. исследована ингибирующая активность данных соединений по отношению к липоксигеназе (LOX). Биологические эксперименты in vitro biological проведены с использованием гомогенатов мозга крыс. Полученные результаты демонстрируют что соединения содержащие редокс-активные фрагменты ферроцена и дипиколиламина действуют как полифункциональные антиоксиданты. В результате исследований определены соединения-лидеры. Полученные данные позволяют прийти к выводу что комбинирование в одной молекуле нескольких редокс-активных центров представляет собой перспективный путь синтетического дизайна металл-содержащих фармакофорных агентов в современной медицинской химии. | ||
| 2 | 1 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. | Разработка комплексного метода экспресс тестирования антиоксидантной активности низкомолекулярных металлоорганических производных с полифункциональными лигандами |
| Результаты этапа: Проведено комплексное изучение редокс-свойств и антиоксидантной активности комплекса золота (I) AuPPh3SR (1, R= 3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил) и его прекурсоров AuPPh3Cl (2) и RSH (3). Методом ЦВА показано, что соединения 1 и 3 проявляют свойства эффективных радикальных ловушек в реакции с ДФПГ, в то время как 2 неактивно. В тесте CUPRAC соединения 1 и 2 так же продемонстрировали высокую активность, свидетельствующую об их выраженных восстановительных свойствах. В опытах с тиоредоксин редуктазой (TrxR) показано, что соединение 1 ингибирует TrxR in vitro со значением IC50 = 0.57±0.15 мM, что сравнимо с величинами, полученными для других комплексов золота. Соединение 1 ( при дневной дозе 5 мг кг-1 в течение 14 дней) вызвало уменьшение уровня ex vivo спонтанного и Fe2+-аскорбат-индуцированного процесса пероксидного окисления липидов (ПОЛ) в гомогенатах легких, сердечной мышцы, печени, почек, тестикул и мозга крыс, определенного по скорости накопления TBARS- зависимых соединений. Важно отметить, что у животных, получавших 1 с пищей, не было обнаружено заметной общей интоксикации. Полученные результаты открыают путь для синтеза золотосодержащих кандидатов в лекарственные препараты с необходимом балансом про- и антиоксидантных характеристик. Синтезированы новые производные 2,6-ди-трет-бутилфенола с заместителем в пара-положении, включающим гетероциклический фрагмент пиридина или имидазола. Методом ЦВА изучены редокс-свойства и антиоксидантная активность данных соединений. Показано, что для большинства соединений активность выше, чем у соответствующих прекурсоров. Выявлены соединения-лидеры, предложены схемы редокс-превращений и взаимодействия соединений с ДФПГ. Наблюдается корреляция редокс-свойств и антиоксидантной активности: соединения, окисляющиеся при менее анодных потенциалах, проявляют более высокую активность. Данные электрохимических исследований согласуются с результатами, полученными спектрофотометрическими и биологическими методами (CUPRAC и MTT-тестирование), что подтверждает эффективность и надежность предложенного комплексного подхода тестирования антиоксидантной активности. | ||
| 3 | 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. | Разработка комплексного метода экспресс тестирования антиоксидантной активности низкомолекулярных металлоорганических производных с полифункциональными лигандами |
| Результаты этапа: Были синтезированы новые производные 2,6-ди-трет-бутилфенола с заместителем в пара-положении, включающим амидную группу и фрагменты пиридина или имидазола, а также их гидрохлориды. Редокс-свойства данных соединений изучены с использованием метода ЦВА на Pt и стеклоуглеродном (СУ) электродах. Показано, что электрохимическое поведение данных фенолов сильно зависит от строения заместителя в пара- положении и длины углеводородного линкера. Увеличение числа метиленовых групп между бензольным кольцом и амидным фрагментом приводит к возникновению дополнительного пика окисления при менее анодном потенциале. Антиоксидантные свойства данных соединений изучены с использованием электрохимического и спектрофотометрического ДФПГ-теста. Показано, что фенолы и их гидрохлориды, содержащие углеводородный спейсер, обладают более высокой активностью, чем их аналоги, в которых амидный фрагмент непосредственно связан с бензольным кольцом. При этом гидрохлориды проявляют большую антиоксидантную эффективность, чем исходные соединения. При этом данные соединения относятся к классу антиоксидантов пролонгированного действия, что объясняется сложным механизмом их взаимодействия с радикалами. Предложена схема реакции, объясняющая наблюдаемые величины стехиометрических коэффициентов. Активность данных соединений в реакциях переноса электрона изучена с применением CUPRAC-теста. Получены комплексы меди, цинка и олова, с ацетилацетонатами и основаниями Шиффа, содержащими имидазольный и фенольный фрагменты, изучено их электрохимическое поведение. Изучено электрохимическое поведение новых комплексов Ru(IV) с бексаротином и лонидамином, определены параметры SМ и EL лигандов в уравнении Левера, характеризующие их акцепторные свойства. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности применения данных соединений в качестве противоопухолевых соединений, механизм которых основан на активации с помощью реакции восстановления. | ||
Прикрепленные к НИР результаты
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".