ИСТИНА

Катализируемые переходными металлами реакции кросс-сочетания арилгалогенидов представляют собой один из основных инструментов органического синтеза. Несмотря на высокую эффективность, надежность и широкое применение, эта синтетическая методология связана с рядом недостатков: высокая стоимость и токсичность катализаторов на основе переходных металлов, следовые загрязнения металлами в конечных продуктах, ограниченная доступность и высокая стоимость субстратов и лигандов, чувствительность процессов к ряду внешних факторов (кислород, влага), отходы и их токсичности. Усилия, предпринимаемые синтетическим сообществом в последние годы для поиска более эффективных альтернатив вышеупомянутым процессам, лишенным хотя бы части недостатков, развиваются в двух основных направлениях. Одно направление связано с методологией прямой функционализации связей С - Н в ароматических субстратах, а другое - с поиском методов реакций кросс-сочетания без переходных металлов. Предлагаемый проект направлен на реализацию обоих этих направлений, применительно синтеза функционализированных индолов. Проект включает исследования, направленные на разработку новых методов циклизации индолов и родственных им гетероциклическим соединениям в результате (а) термической и фотохимической активации связи углерод-галоген и (б) фотохимически и электрохимически инициированных СН-функционализаций без использования переходных металлов. Ожидается, что по сравнению с современными каталитическими методами разработанные методы будут более эффективными, экономичными и экологически безлопастными и найдут применение в повседневной синтетической практике.

Transition metal-catalyzed cross-coupling of aryl halides is one of the main tools in organic synthesis. Despite the high efficiency, reliability and wide application, this synthetic methodology is associated with a number of disadvantages: high cost and toxicity of catalysts based on transition metals, trace metal contamination in final products, limited availability and high cost of substrates and ligands, process sensitivity to a number of external factors. (oxygen, moisture), waste and their toxicity. The efforts made by the synthetic community in recent years to find more efficient alternatives to the above processes, devoid of at least some of the disadvantages, are developing in two main directions. One direction is connected with the methodology of direct functionalization of C-H bonds in aromatic substrates, and the other is with the search for methods of cross-coupling reactions without transition metals. The proposed project is aimed at the implementation of both of these areas, in relation to the synthesis of functionalized indoles. The project includes research aimed at developing new methods for the cyclization of indoles and related heterocyclic compounds by (a) thermal and photochemical activation of the carbon-halogen bond and (b) photochemically and electrochemically initiated CH-functionalizations without the use of transition metals. It is expected that, compared with modern catalytic methods, the developed methods will be more efficient, economical and environmentally friendly and will find application in everyday synthetic practice.

В результате проведенных исследований будут: 1. Изучены основные закономерности С-H, С-X/C-N–циклизаций приводящих к образованию индолов и родственных гетероциклических соединений в отсутствии катализаторов на основе переходных металлов в условиях термической и фотохимической активации реакции. Проведен сравнительный анализ различных методов циклизации и определены факторы, влияющие на их эффективность. 2. Предложены новые синтетические методы для получения функционально замещенных индолов, безоксазинов, бензтиазинов, хинолонов и других гетероциклических соединений реализуемые в мягких условиях без использования токсичных реагентов и катализаторов, отличающиеся ширкой субстратной совместимостью. 3. Разработаны новые методы фотохимической и электрохимической CH-функционализации, приводящей к образованию производных индола. В результате выполнения проекта будут получены результаты, имеющие высокую как научную, так и прикладную значимость. Выявленные закономерности образования связи C–N в различных условиях будут полезны для развития синтетических методов. Разработанные новые методы синтеза найдут применение для синтеза известных и потенциальных биологически активных органических соединений, в том числе коммерческих лекарственных препаратов

Современный подход к созданию новых эффективных синтетических методов основан на использовании новых типов превращений и новых методологий активации реакций. Значительное распространение в последнее десятилетие среди препаративых методов получили радикальных реакций и связанные с ними методы активации с использованием видимого света и электрического тока. Применение таких синтетических методологий позволяет осуществить ряд превращений в более мягких условиях и без использования традиционных катализаторов на основе переходных металлов (зачастую токсичных), а в некоторых случаях обеспечивает возможность синтеза соединений недоступных при использовании традиционных каталитических методов. В 2008 г наша научная группа предложила новый подход к синтезу функционально замещенных индолов, основанный на внутримолекулярном образовании связи углерод–азот при катализе солями меди. Дальнейшее развитие этого метода, предпринятое нами, было направлено на расширение структурного разнообразия используемых субстратов. Исследования, направленные на поиск других каталитических систем, в частности на основе соединений железа и палладия были также предприняты в нашей группе и исследователями из Constellation Pharmaceuticals, USA. В 2018 г мы осуществили аналогичную циклизацию с образованием функиональных производных индола в условиях катализа электронами (в соответствии с концепцией Штудера–Каррена) с использованием системы t-BuOK–ДМФА в качестве донора электронов. По сравнению с каталитическими системами на основе переходных металлов, катализ электронами позволил существенно расширить разнообразие получаемых в результате циклизации индолов. Вместе с тем некоторые особенности, выявленные для процесса, катализируемого электронами оставляют пространство для дальнейших исследований, направленных на оптимизацию процесса

1. Разработан новый подход к синтезу функционализированных производных индола, основанный на инициируемой видимым светом внутримолекулярной циклизации β-(2-иодфениламино)-α,β-непредельных карбонильных соединений без использования катализаторов на основе переходных металлов. 2. Разработан новый метод кросс-сочетания арилгалогенидов и активных метиленовых соединений, основанный на обнаруженной новой инициируемой видимым светом реакции образования связи С–С без использования переходных металлов. Изучены границы применимости метода, исследованы особенности механизма новой реакции. 3. Разработан новый метод синтеза замещенных 2-аминобензо[b]тиофенов в результате внутримолекулярной C–H гетерофункционализации тиоамидов 2-арилуксусных кислот с образованием связи C–S. Метод позволяет варьировать заместители электронодонорной природы в ароматическом фрагменте, применим для получения 2-аминобензо[b]тиофенов, содержащих первичную, вторичную или третичную аминогруппы и может быть эффективно использован для синтеза замещенных 2-аминобензо[b]тиофенов в мультиграммовых количествах без потери эффективности. Продемонстрирована применимость метода для модификации активных фармацевтических субстанций на примере превращения ибупрофена в производное бензотиофена с высокой эффективностью. 4. Изучены реакции внутримолекулярного образования связей С–N и C–S в результате взаимодействий связей C–X и C–H ароматических субстратов с различными N- и S-нуклеофильными реагентами в отсутствие катализаторов на основе переходных металлов. Для осуществления реакций циклизации были использованы химический, термический и электрохимический методы активации. Продемонстрировано, что N-амино и N-алкоксизамещенных индолы образуются в результате внутримолекулярного аминирования связи С–X в мягких условиях в присутствии неорганических оснований при освещении видимым светом c умеренными выходами. Реакция реализуется без использования дополнительных фотосенсибилизаторов или фоторедокс катализаторов через стадию предварительного образования внутримолекулярного донорно-акцепторного (ЭДА) комплекса. 5. Показано, что циклизации замещенных тиоамидов 2-(2-бромфенил) и 2-(2-иодфенил)уксусных кислот в условиях термической и фотохимической активации приводят к образованию замещенных 2-аминобензотиофенов. Реакция носит радикальный характер, бензотиофеновая бициклическая система формируется с большей эффективностью при термической активации чем при активации видимым светом. 6. Изучена возможность синтеза производных индола и бензотиофена исходя из ациклических субстратов не содержащих атомы галогенов в результате функционализации связей С–Н ароматического фрагмента без использования катализаторов на основе переходных металлов. Для эффективного внутримолекулярного образования связей углерод–сера и углерод–азот был использован метод химической активации соединением гипервалентного иода (III) – гидрокси(тозилокси)иодбензолом (HTIB, реактивом Койзера) – в стехиометрическом или каталитическом количествах в электролитических условиях. 7. Показано, что 2-замещенные производные индол-2-карбоновых кислот могут быть получены в результате внутримолекулярного аминирования связи С–Н в электролитических условиях при использовании йодбензола в качестве органического катализатора. 8. Разработанные методы основаны на использовании доступных субстратов, простых экспериментальных условий и не требуют применения дорогостоящих и токсичных катализаторов на основе переходных металлов и, по этим причинам, могут служить более экономичной и безопасной и в то же время эффективной альтернативой традиционным подходам с использованием катализаторов на основе соединений палладия и меди. Синтетические методы на основе обнаруженных реакций перспективны для применения в медицинской химии и для синтеза фармацевтических субстанций.