ИСТИНА

Целью исследования является разработка подходов и практических средств, позволяющих систематически выявлять и устранять существенные неточности существующих оценочных функций для ранжирования лиганд-рецепторных комплексов. Разработанные подходы и средства позволят улучшить качество предсказания активности оценочных функций, что приведет к повышению результативности и эффективности всего процесса разработки лекарств.

Computed aided modeling is an intrinsic and important part of the contemporary drug discovery process, since it permits to explore a greater number of hypotheses with expenses less than they are in case of experimental testing, and provides also the interpretation to the obtained results and new ideas for further development. At early stages of drug discovery the methods of virtual screening based on molecular docking of trial ligands to the studied receptor model have received wide dissemination. The main task of this stage is to select the molecules, which could be developed into efficient ligands to the receptor, out of a large virtual library of structures. The estimation of the quality of interactions formed and the probability of forming a particular ligand-receptor complex is done using the scoring functions (SF). The main requirement to the scoring functions is the ability to provide a reliable answer, to which extent a particular location of a ligand in a binding site is likely to occur, avoiding large computational expenses. Therefore it is the “speed of calculation” - “quality” ratio that matters. Traditionally three classes of scoring functions have been used: physics based, empirical and knowledge-based ones. Recently the fourth class - the scoring functions based on machine learning - has been actively developed and currently achieves the most accurate prediction metrics. The accuracy of a scoring function eventually defines how much time and resources would be effectively wasted in vain at later - more laborious - stages of drug discovery. It is widely accepted that different scoring functions differ in quality of description at different combinations of ligands and receptors. A practical consequence is the wide dissemination of consensus scoring, in which the final ranking of potential molecules is done using the combined voices (shares) of several different scoring functions. It has been shown that in this case, even if one or a few of the scoring functions produces a significantly wrong prediction, the consensus value remains more robust to such outliers. In particular it means that for each scoring function there exist such combinations of ligands (molecular fragments within it) and receptors (their amino acid composition in case of proteins), which are more prone to errors. Taking into account that the main purpose of scoring functions is fast scoring of the large number of structures, an application of complicated theoretical approaches appears unwarranted for practical reasons. Explicit knowledge of badly accounted interactions in scoring functions helps to focus resources on their repairment. Thus a method to reveal such badly accounted interactions, at least, is required to explicitly define the applicability domain of a particular scoring function and, at best, will guide the enhancement studies. The latter results in both the widening of the applicability domain of scoring functions and the overall improvement in quality of interaction description via scoring functions. As a means of identification of badly accounted interactions within scoring functions we propose to study the following approach within the project. For a representative set of ligand-receptor complexes, for which both geometry and binding energy are well defined, an estimation of a chosen scoring function is done using the experimental complex geometry. Residual errors (the difference between the experimental energies and SF scores) are proposed to be interpreted in terms of presence (and the count) of particular fragments in ligands. In particular, it is planned to select such query fragments to represent basic known interactions, such as hydrogen bond donors and acceptors, charged groups, aromatic and lipophilic fragments. In order to derive the quantitative measures, a Free-Wilson type QSAR model is built, in which the residual error of SF prediction is correlated to the presence (and the count) of a fragment in a set of ligands. In case the statistically significant correlations have been derived, there appear the rational grounds to more deeply scrutinise the interactions involving the revealed ligand fragment and receptor. The results of this study could in turn set up the directions for further SF improvements. One of the practical hypotheses, which is planned to be tested, is to check whether the presence of heavy halogen containing aromatic moiety, Ar-Hal, in ligands correlates to the residual SF error. The latter would mean a separate account of halogen bonding (Ar-Hal -- O,N,pi), explicitly missing in most of the contemporary scoring functions, is required. A systematic application of the approach described above will make it possible to significantly enhance the quality of interactions description by means of scoring functions, in case appropriate solutions to the problematic interaction cases, acceptable by quality-price ratio, happen to be proposed and implemented. An important feature of the approach is its universality - it is applicable to the improvement of any evaluation functions.

В рамках проекта планируется отработать методику систематического улучшения оценочных функций (ОФ) за счет статистически значимой идентификации фрагментов в лигандах, коррелирующих с остаточной ошибкой описания экспериментальных энергий связывания при помощи исследуемых ОФ. Методика позволит сфокусировать улучшение существующих ОФ (или даст идеи для реализации новых) с целью повышения точности описания энергии взаимодействий лиганд-рецептор. Улучшения ОФ (проведенные за рамками проекта), соответствующие хорошему соотношению точности и вычислительной простоты, позволят увеличить результативность и эффективность процесса разработки новых лекарств.

Исследование влияния фрагментов на связывание в широком контексте лиганд-рецепторного взаимодействия и, в частности, при помощи оценочных функций является новым направлением для группы. Вместе с тем у коллектива есть задел в составных и смежных областях исследования. Так, есть задел по разбиению оценки свободной энергии взаимодействия лиганд-рецептор на вклады от конкретных фрагментов лиганда. Существует большой задел в области изучения галогеновых взаимодействий и оценки его неучета в существующих силовых полях и оценочных функциях. Есть опыт построения моделей структура-свойство и структура-активность (QSPR/QSAR). Есть также общий опыт прикладного компьютерного моделирования в различных аспектах, связанных с начальными стадиями разработки лекарств. Таким образом, имеющийся задел дает все предпосылки к достижению заявленных результатов.

В результате проведенной работы разработана и опробована общая методкиа для выявления статистически значимых корреляций остаточной ошибки описания экспериментальной энергии связывания лиганд-рецептор при помощи оценочных функций (ОФ) разных классов. Показано, что существующие ОФ неоднородны по учету различных эффектов: выявлены как общие для всех ОФ закономерности, так и частные наблюдения, которые могут позволить улучшить определенные ОФ. Методика доказала свою общность и была использована для объяснения остаточной ошибки, как "фрагментным базисом" (отвечающим за определенный вид медхимически релевантных межмолекулярных взаимодействий), так и общими физико-химическими молекулярными дескрипторами и наличием определенных фрагментов в молекуле лиганда. Вместе с тем, выявлено, что само описание аффинности лиганд-рецепторных комплексов через оценку энергий взаимодействия лиганда и рецептора может потребовать уточнения, что подтверждается мировыми результатами о достигнутом пределе точности описания аффинности (для не переученных систем).