Серусодержащие циклоалкины: в поисках компромисса стабильности и реакционной способностиНИР

Sulfur-containing cycloalkynes: in search of compromise between stability and reactivity

Источник финансирования НИР

грант РНФ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2022 г.-31 декабря 2022 г. Серусодержащие циклоалкины: в поисках компромисса стабильности и реакционной способности
Результаты этапа: В ходе выполнения 1-го этапа проекта были достигнуты следующие конкретные научные результаты: 1) разработана универсальная методика получения серусодержащих циклоалкинов из коммерчески доступного сырья. Выходы образующихся циклоалкиндисульфидов в данном случае находятся в интервале от 60 до 82%, при этом наибольший выход получен для циклоалкина с наибольшим размером цикла в этой серии. 2) Разработан эффективный подход к получению окисленных производных серосодержащих циклоалкинов. Так, в случае применения мета-хлорпербензойной кислоты (m-CPBA) удаётся получать продукты частичного окисления, в то время как использование в качестве окислителя перекиси водорода в смеси с уксусной кислотой позволяет провести полное окисление атомов серы с образованием соответствующих дисульфоновых производных. Выходы в данном случае достигают 88%. При этом сульфоновые производные выделяются из реакционной смеси простым фильтрованием. 3) Структура всех серосодержащих циклоалкинов подтверждена совокупностью спектральных методов анализа (в том числе ИК, ЯМР, масс-спектрометрия). Также удалось вырастить монокристаллы циклоалкиндисульфонов, являющихся твёрдыми и стабильными веществами, и однозначно подтвердить их строение методом рентгеноструктурного анализа. 4) Методом псевдореакций с циклогексаном нами проведена оценка напряжённости серосодержащих циклических алкинов в сравнении с циклооктином. Согласно расчёту (DFT, метод MP2/L2), по мере окисления атомов серы происходит значительное увеличение напряжения циклов. 5) Квантово-химический расчёт (метод MP2/L2) граничных орбиталей, показал, что по мере окисления атомов серы наблюдается понижение энергии ВЗМО и НСМО, причём происходит увеличение энергетической щели между орбиталями. При этом именно граничные орбитали являются реакционноспособными в реакции циклоприсоединения. Таким образом, по совокупности проведённых квантово-химических расчётов циклооктиндисульфон оказывается наиболее реакционноспособным циклическим алкином в реакциях SPAAC. 6) Результаты работы по оценке напряжённости циклических алкинов и конформационному анализу направлены в редакцию журнала «Известия академии наук – Серия химическая», статья прошла рецензирование, отзыв рецензента положительный. 7) Были выбраны три различных по природе модельных азида, а именно бензилазид, являющийся наиболее распространённым азидом для исследования реакций циклоприсоединения, этилазидоацетат, являющийся коммерчески доступным реагентом, растворимым в полярных растворителях, и азидоизоксазол, являющийся наименее активным среди трёх выбранных азидов, что делает этот реагент удобным при исследовании высокореакционноспособных циклоалкинов. Бензилазид и азидоизоксазол были синтезированы нами по известными методикам. 8) С применением методов спектроскопии ЯМР 1Н проведены кинетические эксперименты, позволившие количественно измерить барьеры активации в случае каждого из исследованных циклоалкинов. Из проведённых экспериментов следует, что дитиоциклооктиндисульфон является наиболее активной молекулой в ряду серосодержащих циклоалкинов. Таким образом, экспериментальные данные оказываются в хорошем соответствии с данными проведённых нами квантово-химических расчётов. 9) Для подтверждения возможности осуществления реакции SPAAC с использованием синтезированных нами серосодержащих циклоалкинов мы получили представительную библиотеку стабильных производных 1,2,3-триазола с выходами до 99%. Структура всех полученных соединений надёжно подтверждена совокупностью спектральных методов исследования. В случае одного из продуктов был выращен монокристалл, пригодный для исследования его структуры методом рентгеноструктурного анализа. 10) По результатам выполнения 1-го этапа работы можно сделать вывод о том, циклооктиндисульфон является перспективным циклоалкином для реакции SPAAC, поскольку он способен реагировать с органическими азидами при температурах не выше 40С, является стабильным соединением при нормальных условиях (т. разл. ~ 250C), может быть получен из коммерчески доступного сырья, а также принципиально возможно применение этого серосодержащего циклоалкина для реакций с азидами в водных средах. 11) Результаты работы по проекту были представлены в виде устного доклада на Всероссийской научной конференции "Марковниковские чтения: органическая химия от Макровникова до наших дней" (WSOC 2022, Лоо, Сочи, 16-21 сентября 2022). 12) В ходе выполнения 1-го этапа работы была подготовлена и принята к печати редакцией журнала «Успехи химии» (квартиль Q1) обзорная статья по способам синтеза, химических свойствам и аспектам практического применения ди- и поли-азидов.
2 1 января 2023 г.-31 декабря 2023 г. Серусодержащие циклоалкины: в поисках компромисса стабильности и реакционной способности
Результаты этапа: 1) В соответствии с планом работ проведена оптимизация условий синтеза циклооктиндисульфона, показавшего в ходе выполнения первого этапа работы наибольшую реакционную способность, стабильность и синтетическую доступность. Проведённые эксперименты позволили усовершенствовать методику синтеза циклоокт-3-ин-1,6-дисульфона (схема 1). Общий выход в расчёте на две стадии в данном случае составляет 60%, что является достаточно высоким для синтеза соединений этого класса. Схема 1. “One-pot” метод получения циклооктиндисульфона 4 Усовершенствование методики заключается в исключении стадии выделения в индивидуальном виде циклооктиндисульфида 3, продукта реакции циклизации 1,4-дибромбутина 1 с этан-1,2-дитиолом 2, которая осуществляется в присутствии карбоната цезия в среде абсолютного ацетонитрила. По завершению реакции смесь фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме водоструйного насоса, после чего продукт из образовавшегося сухого остатка экстрагируют ледяной уксусной кислотой и добавляют перекись водорода, выступающую в роли окислителя атомов серы циклооктиндисульфида 3. В результате реакции окисления выпадает белый осадок, который представляет собой целевой циклооктиндисульфон 4. 2) В соответствии с усовершенствованной методикой, разработанной в ходе выполнения п.1, циклооктиндисульфон был наработан в количестве более 1 грамма, что позволило существенно расширить круг химических трансформаций с применением этого напряжённого циклоалкина и провести дополнительные эксперименты, направленные на оценку его реакционной способности в реакциях SPAAC c органическими азидами различного строения. 3) Были проведены квантово-химические расчёты с целью сравнения реакционной способности циклооктиндисульфона и других напряженных циклических алкинов, в том числе серосодержащих, в реакции c бензилазидом (схема 2). Расчёты проводились в газовой фазе. Схема 2. Реакция SPAAC бензилазида с напряжёнными циклическими алкинами На рисунке 1 приведены значения энергии активации (ккал/моль) для циклооктиндисульфона и некоторых других циклических алкинов. Рисунок 1. Еакт (ккал/моль) для реакции бензилазида с циклоалкинами Из приведённого рисунка видно, что в ряду циклоалкиндисульфонов барьер активации рассматриваемой реакции снижается с уменьшением размера цикла, причём снижение Eакт при переходе от 9-ти к 8-ми членному ожидаемо более резкое, чем при сравнении 10-ти и 9-ти членных циклов соответственно. Значение энергии активации для циклооктиндсульфона (на рисунке выделен синим цветом) позволяет говорить о том, что его реакционная способность в реакции с бензилазидом сопоставима с наиболее реакционноспособными циклоалкинами в рассматриваемом ряду, однако синтез циклооктиндисульфона осуществляется в намного меньшее число стадий и с приемлемым выходом, что наряду с его высокой стабильностью делает этот напряжённый циклический алкин весьма перспективным реагентом для реакции SPAAC. На рисунке 2 приведены значения энергии активации для реакции циклооктиндисульфона с органическими азидами различного строения, в том числе с водорастворимыми азидокарбоновыми кислотами. Рисунок 2. Еакт (ккал/моль) для реакции циклооктиндисульфона с азидами Квантово-химические расчеты проводились с использованием гибридного функционала Бекке (B3) для электронного обмена и корреляционного функционала Ли, Янга и Парра (LYP), реализованного в пакете программ GAUSSIAN 09. Все атомы моделировались на уровне теории 6-311G++(d,p). Начальные геометрии для поиска переходного состояния находились либо с помощью процедур QST2 или QST3. Переходные состояния были оптимизированы как седловые точки первого порядка с использованием алгоритма Берни. Были проведены частотные расчеты, чтобы подтвердить природу стационарных точек, что дало одну мнимую частоту для всех переходных состояний, которая представляла собой вектор образования связи С-N. Влияние растворителя учитывали путем проведения оптимизаций в силовом поле SMD. С целью подтверждения данных, полученных с помощью квантово-химических расчётов, на примере реакции циклооктиндисульфона с азидоуксусной кислотой (схема 3) с применением спектроскопии 1Н ЯМР были проведены кинетические эксперименты при трёх разных температурах (40, 50 и 60С) и экспериментально определён барьер активации для данного превращения, который составил 15.4 ккал/моль, что находится в хорошем соответствии с данными теоретических расчётов (16.6 ккал/моль). Схема 3. Реакция SPAAC циклооктиндисульфона с азидоуксусной кислотой На рисунке 3 приведены кинетические кривые и линеаризация зависимости логарифма констант скоростей реакций. Рисунок 3. Кинетические кривые при различных температурах (слева) и линеаризация зависимости логарифма констант скорости реакции от 1/T (справа) Из рисунка 3 видно, что значения логарифмов констант после линеаризации находятся на одной прямой линии, что говорит о надёжности полученных данных. Также по результатам проведённых кинетических экспериментов можно сделать вывод о том, что реакция циклооктиндисульфона с азидокарбоновыми кислотами может быть проведена в биоортогональных условиях, то есть при температурах не выше 40С. 4) В соответствии с планом работ был осуществлён синтез широкого круга водорастворимых азидов для исследования реакции SPAAC с циклооктиндисульфоном в биоортогональных условиях (в водных средах при температурах не менее 40С). При этом в качестве объектов исследования были выбраны азидные производные карбоновых и дикарбоновых кислот. Такие соединения могут быть получены реакцией прямого азидирования из соответствующих аминопроизводных. Для осуществления этой реакции исходя из хлористого сульфурила, азида натрия и 1,3-имидазола нами был получен 1H-имидазол-1-сульфонилазид гидрохлорид, который в соответствии с литературными данными является эффективным агентом прямого азидирования аминокислот и их сложноэфирных производных. С использованием этого азидирующего агента нами был получен широкий круг потенциально водорастворимых производных азидокарбоновых кислот (Схема 4). Схема 4. Синтез азидирующего агента и производных азидокарбоновых кислот Стоит заметить, что сложноэфирные производные азидокарбоновых кислот могут быть легко превращены в соответствующие азидокарбоновые кислоты с выходами, близкими к количественным. 5) Производные азидокарбоновых кислот были введены в реакцию SPAAC с циклооктиндисульфоном, в результате чего были получены соответствующие устойчивые производные 1,2,3-триазола (рисунок 4), их строение и индивидуальность состава были подтверждены различными спектральными методами, в том числе спектроскопией ЯМР на ядрах 1Н и 13С, ИК-спектроскопией и масс-спектрометрией. При этом выходы триазолов оказываются очень высокими либо близкими к количественным. Рисунок 4. Расширение библиотеки производных 1,2,3-триазола Таким образом, расширена библиотека 1,2,3-триазолов на основе функционализированных органических азидов и циклооктиндисульфона. Данные соединения содержат различные функциональные группы, что создает возможности для осуществления последующих химических трансформаций этих соединений. 6) Ряд функционализированных азидов был введен в реакцию с циклооктиндисульфоном в условиях близких к биоортогональным, то есть в водной среде при температуре ~37oC. В данных условиях реакция завершается за время от 36 до 48 часов в зависимости от строения исходного азида (рисунок 5). Рисунок 5. Время достижения полной конверсии азидокарбоновых кислот Образующиеся производные 1,2,3-триазола либо выпадают из реакционной массы и могут легко выделены фильтрованием либо оказываются водорастворимыми соединениями. В последнем случае удаётся зарегистрировать ЯМР-спектры в среде D2O. Полученные результаты подтверждают возможность использования циклооктиндисульфона для реакции SPAAC с азидами в биоортогональных условиях. 7) В рамках запланированных работ исследована возможность осуществления “one-pot”-синтеза производных 1,2,3-триазола с применением реакции SPAAC исходя из циклооктиндисульфона и соответствующих аминокислот без предварительного выделения азидокарбоновых кислот в виде индивидуальных соединений, однако в данном случае разработка эффективного способа успехом не увенчалась. Одной из вероятных причин является возможность реакции SPAAC между агентом азидирования аминокислот и напряжённым циклическим алкином. 8) В соответствии с заявленными планом сформированы рекомендации по дальнейшим возможным направлениям развития данной научной тематики: • реакция циклооктиндисульфона с другими 1,3-диполями помимо азидогруппы, например, азометинилидами, азометиниминами, нитронами и другими; • азидофункционализация природных высокомолекулярных соединений, в частности, хитозана и бычьего сывороточного альбумина, и последующая реакция азидосодержащих полимеров с напряжёнными циклическими алкинами; • применение циклооктиндисульфона в качестве реагента для получения водорастворимых лигандов для экстракционного разделения f-элементов при переработке отработавшего ядерного топлива; • использование циклооктиндисульфона в качестве реагента для реакции с геминальными диазидами, в том числе серосодержащими производными. В рамках предварительной проверки сформированных предложений был разработан принципиально новый синтетический подход к 4,7-диазидо-1,10-фенантролин-2,9-диамидам (схема 5), которые являются подходящими субстратами для реакции с напряжёнными циклическими алкинами, в частности, с циклооктиндисульфоном 4. Схема 5. Синтез диазидофенантролина 13 и реакция SPAAC с циклоалкинами Единовременное наличие в одной органической молекуле двух и более азидных групп открывает новые возможности для создания высокофункционализированных соединений. Особенного внимания заслуживают геминальные диазиды, соединения, в которых две азидные группы связаны с одним и тем же атомом углерода. Такие диазиды ожидаемо являются высокореакционными соединениями и открывают доступ к широкому кругу всевозможных гетероциклов. Наличие атомов серы, и в особенности, сульфоновой группы, позволяет рассчитывать на появление новых ценных свойств у образующихся функционализированных органических молекул, например, водорастворимости и/или биологической активности. В рамках расширения доступных альтернатив по развитию направления мы синтезировали первые примеры 1,1-диазидовинилсульфонов и показали, что эти соединения вступают в реакцию SPAAC с напряжёнными циклическими алкинами, приводя к образованию соответствующих сульфонсодержащих бис-триазолов с высокими выходами (схема 6). Схема 6. Синтез 1,1-диазидовинилсульфонов и реакция SPAAC с их участием Реакция 1,1-диазидовинилсульфонов с циклооктиндисульфоном должна приводить к водорастворимым триазольным производным. 9) Результаты работы по проекту представлены на Международной научной конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2023» (Докладчик Р.В. Зонов). 10) Результаты работы опубликованы в журнале Mendeleev Communications.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".

Прикрепленные файлы

№ Имя Описание Имя файла Размер Добавлен
1. Статья в "Известия АН - Серия Химическая" IzvAN_Tsikloalkinyi_06_12_2022.pdf 1013,2 КБ 21 декабря 2022 [lemport]