ИСТИНА

Проект направлен на разработку материаловедческих, инженерных и биомедицинских основ создания высокопроницаемых клеточных носителей из керамики и композитов, управляемых внешними полями, для применения в тканевой инженерии. Материалы с целенаправленным откликом на полевое воздействие обычно относятк «умным» или «интеллектуальным» (англ. smart materials). Использование таких материалов в регенеративной медицине привлекательно тем, что появляется возможность неинвазивного вмешательства в естественный процесс репарации тканей. В рамках настоящей заявки обозначенная широкая проблема тканевой инженерии сужена до аспекта регенерации костной ткани с помощью остеокондуктивных матриксов сложного фазового состава и архитектуры, управляемых электромагнитными полями и содержащими мультипотентные (стволовые) клетки. Междисциплинарная задача данного проекта сформулирована как разработка научных основ технологии создания резорбируемых остеокондуктивных композитных матриксов для магнитоуправляемой реконструкции костной ткани, содержащих в качестве магнитоактивных элементов фазы мультиферроика и магнитоэластика (фазы с магнитострикцией). Для решения поставленной задачи необходимо: в материаловедческом аспекте 1) выбрать фосфаты кальция (на основе их резорбируемости) для создания керамической матрицы и для наполнения полимерных гидрогелевых композитов, разработать приемы их синтеза для обеспечения необходимой гранулометрии, способствующей, в частности, эффективному армированию гидрогеля; 2) выбрать типы и составы мультиферроика и магнитоэластика, имея в виду возможно больший отклик на магнитное поле, в сочетании с потенциально минимальной цитотоксичностью; разработать дизайн микроструктуры композитных имплантатов, имея в виду характер взаимного расположения магнитоферроидной и магнитоэластической фаз и их распределения в объеме кальцийфосфатной или полимерной матриц; 3) выбор типа и составов мультиферроика и магнитоэластика в случае создания керамического композитного имплантата следует проводить с учетом возможного химического взаимодействия матрицы и магнитоактивных фаз при спекании; в этой связи необходимо знание соответствующих фазовых диаграмм фосфат кальция – магнитоактивный компонент, ревизия фазовых диаграмм или построение, при отсутствии таковых;в инженерном аспекте 4) выбрать тип архитектуры остеокондуктивного каркаса композита (простая решетка или трехмерная поверхность), исходя из соображений высокой физической проницаемости и условий его дальнейшего медицинского применения; 5) наиболее реалистичным способом изготовления остеокондуктивного имплантата с заданным требованиями разрешением деталей (не хуже 50 мкм) является стереолитографическая 3D-печать; в этой связи необходимо определить состав фотосуспензии (тип мономера, фотоинициатор, добавки, степень наполнения порошком фосфата кальция) и отработать основные параметры стереолитографической трехмерной печати;в биомедицинском аспекте 6) провести токсикологические исследования полученного материала для определения его безопасности (цитотоксичности) 7) провести изучение поведения материала и его биологических свойств на модели клеточных культур in vitro и, затем, in vivo при внедрении его в дефект костной ткани лабораторных животных для подготовки последующему изучению магнитоуправляемого остеогенеза. Актуальность решения поставленной задачи обусловлена научной и социальной значимостью реконструкции костной ткани, как одного из вида высокотехнологической медицинской помощи, как в РФ, так и за рубежом. Создание электрического и механического стимулов остеогенеза при помощи остеокондуктивных имплантатов, содержащих композитные магнитоэлектрические элементы, предлагается впервые в рамках данного проекта.

The project aims to develop materials science, engineering and biomedical foundations for the creation of highly permeable scaffolds for cells from ceramics and composites, controlled by external fields, for use in tissue engineering. Materials with a targeted response to a field effect are usually referred to as “smart” materials. The use of such materials in regenerative medicine is attractive due to the possibility of non-invasive intervention in the natural process of tissue repair. In the framework of this application, the designated broad problem of tissue engineering is narrowed down to the aspect of bone tissue regeneration using osteoconductive matrices of complex phase composition and architecture, controlled by electromagnetic fields and containing multipotent (stem) cells. The interdisciplinary task of this project is formulated as the development of the scientific foundations of the technology for creating resorbable osteoconductive composite matrices for magnetically controlled reconstruction of bone tissue containing multiferroics and magnetoelastic phases (phases with magnetostriction) as magnetoactive elements. To solve the problem you need: in the materials science aspect 1) choose calcium phosphates (based on their resorbability) to create a ceramic matrix and to fill polymer hydrogel composites, to develop methods for their synthesis to provide the necessary granulometry, contributing, in particular, to the effective reinforcement of the hydrogel; 2) select the types and compositions of multiferroics and magnetoelastics, bearing in mind the greatest possible response to a magnetic field, in combination with potentially minimal cytotoxicity; to develop the design of the microstructure of composite implants, bearing in mind the nature of the mutual arrangement of the magneto ferroid and magnetoelastic phases and their distribution in the volume of calcium phosphate or polymer matrices; 3) the choice of the type and compositions of multiferroic and magnetoelastic in the case of creating a ceramic composite implant should be carried out taking into account the possible chemical interaction of the matrix and magnetically active phases during sintering; in this regard, it is necessary to know the relevant phase diagrams of calcium phosphate — a magnetic component, a revision of phase diagrams, or a construction, in the absence of such; in engineering aspect 4) choose the type of architecture of the osteoconductive composite frame (simple lattice or three-dimensional surface), based on considerations of high physical permeability and conditions for its further medical use; 5) the most realistic method of manufacturing an osteoconductive implant with a specified resolution of parts (not less than 50 microns) is stereolithographic 3D printing; in this regard, it is necessary to determine the composition of the photo suspension (type of monomer, photoinitiator, additives, degree of filling with calcium phosphate powder) and to work out the main parameters of stereolithographic three-dimensional printing; in biomedical aspect 6) conduct toxicological studies of the material obtained to determine its safety (cytotoxicity) 7) conduct a study of the behavior of the material and its biological properties on the in vitro cell culture model and then in vivo when introducing it into the bone defect of laboratory animals to prepare the subsequent study of magnetically controlled osteogenesis. The urgency of solving the problem posed is due to the scientific and social significance of the reconstruction of bone tissue,as one of the type of high-tech medical care, both in Russia and abroad. The creation of electrical and mechanical stimuli for osteogenesis using osteoconductive implants containing composite magnetoelectric elements is proposed for the first time in this project.

1. В рамках работы по синтезу порошков фосфатов кальция (ФК): гидроксиапатит Са10(РО4)6(ОН)2 (ГА); трикальцийфосфата β-Са¬3(РО4)2 (ТКФ), а также ГА/ТКФ; составов системы Са¬3(РО4)2 – CaNaPO4, в частности, наиболее растворимый состав со структурой нагельшмидтита Ca5Na2(PO4)4 (фаза А), а также ТКФ/фазаА; Са¬3(РО4)2 – CaNaPO4 – СаКРО4, в частности, наиболее растворимый состав CaNa0.4K0.6PO4 (фаза С), а также ТКФ/фаза А, будут определены условия растворных и твердофазных методов синтеза, позволяющих получить порошки ФК, с гранулометрией, пригодной для дальнейшего наполнения фотосуспензий для изготовления композитных имплантатов методами 3D-печати. 2. В рамках работы по синтезу порошков магнитоэластика CoFe2O4 (КФ), пьезоэлектриков титаната бария (БТ), феррита висмута (ФВ), ниобата натрия-калия (НКН), будут определены условия отработаны методы синтеза, позволяющие получить порошки КФ, БТ, ФВ и НКН с гранулометрией, пригодной для дальнейшего наполнения фотосуспензий для изготовления композитных имплантатов методами 3D-печати. В случае ФВ акцент будет сделан на разработку синтеза порошков с частицами 0.1 мкм, в которых будет подавлено собственное магнитное упорядочение спинов (соосаждение и зол-гель методы). 3. Будут построены (или уточнены) разрезы фазовых диаграмм Са¬3(РО4)2 – CaNaPO4 – СаКРО4 - CoFe2O4: CaNaPO4 – CoFe2O4; CoFe2O4 - NaNbO3 - КNbO3 : CoFe2O4 - NaNbO3, а также системы CoFe2O4 - BiFeO3 для понимания выбора условий синтеза и спекания композитов, а также состава возможных буферных слоев для предотвращения взаимодействия. 4. Будут созданы модельных керамические композиты в виде плотных таблеток, содержащих а) ФК и CoFe2O4, б) ФК и пьезоэлектрик (БТ, ФВ или НКН), в) ФК, CoFe2O4 и пьезоэлектрик. Будет отработан микроструктурный дизайн композитов, связанный с необходимым расположением частиц магнитоактивных элементов в матрице относительно друг друга. Будут отработаны режимы спекания. 5. Будут созданы модельные композиты с гидрогелевой матрицей в виде дисков, содержащих а) ФК и CoFe2O4, б) ФК и пьезоэлектрик (БТ, ФВ или НКН), в) ФК, CoFe2O4 и пьезоэлектрик. Будет отработан микроструктурный дизайн композитов, связанный с необходимым расположением частиц магнитоактивных элементов в матрице относительно друг друга. Будут отработаны способы наполнения композита. 6. На основе конечноэлементного и гидродинамического моделирования (преимущественно в среде Solid Works) будут определены проницаемость и жесткость имплантатов с архитектурой Кельвина и гироида при различных размерах и доле пор. Будут выбраны образцы архитектур с проницаемостью не хуже 800 дарси (по воде) и относительной жесткостью порядка 0.1. 7. Избранные образцы композитов, полученных по пп.4 и 5, будут исследованы на предмет острой цитотоксичности. 8. Будет апробирована стереолитографическая 3D-печать остеокондуктивных композитных имплантатов с гидрогелевой матрицей методами стереолитографии с двумя архитектурами порового пространства а) Кельвина и б) гироида с разработанными параметрами архитектуры, разработанными по п.6. Таким образом, в рамках первого года выполнения будут получены результаты в рамках трех основных составляющих данной работы: (1) выбора состава матрицы и магнитоактивных элементов композитов, (2) стереолитографической технологии получения остеокондуктивных матриксов, (3) оптимизации макропористой архитектуры. Параллельная разработка этих составляющих позволит соединить их на заключительном этапе проекта и достичь поставленной в работе цели.

Исследования, ведущиеся российскими исполнителями проекта в рамках проблемы новых технологий получения керамических материалов, отличаются от отечественных и зарубежных работ в этой области по следующим позициям, которые являются приоритетом данного научного коллектива: 1) целенаправленному модифицированию химического состава и способов синтеза с целью получения неорганической фазы с повышенной реакционной способностью (спекаемостью); 2) использованию модельных реакций для оценки поведения неорганической фазы, а также композитов и керамики при эксплуатации в различных средах. 3) использование фазовых превращений в материалах для целенаправленного модифицирования свойств керамики и композитов. 4) активное применение и разработка новых методов формования керамики и композитов, в частности, стереолитографическая 3D-печать.