ИСТИНА

Химия ацетиленовых соединений продолжает оставаться одним из наиболее активно развивающихся фундаментальных направлений тонкого органического синтеза, поскольку тройная связь обладает уникальной особенностью – возможностью взаимодействия с нуклеофильными, электрофильными и радикальными реагентами. Особого внимания заслуживают замещённые по 1 и 3 положению ?-ацетиленовые кетоны, которые, благодаря высокой электрофильности ацетиленового остатка и его пространственной близости к карбонильной группе, обладают дополнительным синтетическим потенциалом. Эти соединения являются превосходными моделями для изучения факторов, контролирующих региоселективность реакций присоединения. Дополнительно, в реакциях с нуклеофильными реагентами алкинилкетоны проявляют предрасположенность к самосборке, в частности, гетероциклических соединений. Кроме того, достаточно высокий синтетический потенциал ?-кетоацетиленов в реакциях нуклеофильного присоединения позволяет использовать их для конструирования гетероциклических соединений с высокой биологической активностью. Ранее нами на примере 3-арил(гетарил)-1-(3,4,5-триметоксифенил)проп-2-ин-1-онов была открыта новая реакция фрагментации тройной связи под действием этилендиамина с образованием арилметилкетонов и 2-замещённых имидазолинов. Исследована общность этой реакции в ряду ?-алкинилкетонов с заместителями как донорного, так и акцепторного характера (Давыдова М.П., Василевский С.Ф., Толстиков Г.А. Изв. АН, Сер. хим., 2011, 1, 180-181; Roy S., Davydova M.P., Pal R., Gilmore K., Tolstikov G.A., Vasilevsky S.F., Alabugin I.V. J. Org. Chem., 2011, 76 (18), 7482–7490; Vasilevsky S.F., Davydova M.P., Tomilin D.N., Sobenina L.N., Mamatuyk V.I., Pleshkova N.V. Arkivoc, 2014, V, 132-144). При расширенном исследовании взаимодействия ?-алкинилкетонов с полинуклеофилами на примере 3-арил-1-(3,4,5-триметоксифенил)проп-2-ин-1-онов с природным аминоспиртом (+)-псевдоэфедрином найден новая реакция расщепления тройной связи с образованием арилметилкетонов и N-(1-гидрокси-1-фенилпропан-2-ил)-4-арил-N-метилбензамидов. Таким образом, найден новый пример полной деструкции тройной связи через окислительно-восстановительные реакции кетоалкина с бинуклеофилом (псевдоэфедрин). Возможно, процесс протекает с участием воды через окисление одного атома углерода тройной связи (образование одной C-N и С=О связи) и восстановление другого углеродного атома – образование трех С-Н связей. Сформулированная выше фундаментальная проблема предопределяет конкретные задачи проекта: 1. На основе активированных кетоацетиленов будут осуществлены реакции межмолекулярного присоединения аминоспиртов по тройной связи. 2. Будут изучены закономерности взаимодействия кетоацетиленов с полинуклеофилами, с учётом влияния внутренних и внешних факторов и условий реакции. 3. За счёт более широкого круга субстратов и реагентов предстоит выяснить общность и особенности обнаруженной нами реакции полного расщепления тройной связи в ацетиленовых кетонах под действием органических оснований.

В рамках данного проекта (№15-33-50128\15 мол_нр) была изучена новая реакция расщепления тройной связи в ?-ацетиленовых кетонах под действием аминоспиртов различного строения. Прежде всего, данная реакция представляет собой очень редкий пример расщепления тройной связи в мягких условиях кетоалкина и имеет большой фундаментальный интерес. В качестве субстратов были использованы исследованы CF3-иноны, содержащие максимально поляризованную реакционную тройную связь, которые вводили в реакцию с первичными и вторичными аминоспиртами. Варьирование условий реакции (соотношение реагентов, природа растворителей, температура) показало, что наиболее оптимальными для успешного расщепления тройной связи являются: 2-кратный избыток аминоспирта, температура 80 ?С, а в качестве растворителя этанол. Следует заметить, что время реакции зависит от структуры аминоспирта. Так, в случае N-метилэтаноламина и эфедрина для завершения реакции требовалось 8 и 14 ч соответственно, тогда как первичные амины реагировали за 16-20 ч. В результате было установлено (ЯМР-спектроскопия, ХМС), что во всех случаях образуются ацетофенон 3 и амиды 4a-f, содержащие CF3-группу (соотношение продуктов реакции 1:1, согласно спектрам ЯМР). Мы полагаем, что процесс протекает через образование интермедиатов – продуктов присоединения молекулы аминоспирта по тройной связи алкинилкетона. Действительно, взаимодействием эквимолярных количеств ацетиленовых кетонов и аминоспиртов в этаноле при комнатной температуре была синтезирована серия енаминокетонов 5a-k с высокими выходами. В результате реакции с первичными аминоспиртами образуются продукты Z-конфигурации, с N-замещёнными – смесь E- и Z-изомеров. R R1 R2 R3 Выход, % 5a OMe Me H H 80 5b Br Me H H 90 5c H H H H 77 5d H Me Me Ph 88 5e H Bn H H 63 5f H Me H H 88 5g H H Et H 76 5h H H i-Bu H 92 5i H H Ph H 71 5j H H Bn H 86 5k H H H CH2OH 69 Зависимость времени реакции от структуры аминоспирта проявилась ещё ярче. Так, первичные аминоспирты реагировали за 20-22 ч, тогда как в случае N-замещённых аминоспиртов для полного превращения было достаточно 0.5-2 ч. Для дополнительного подтверждения предложенной последовательности каскадных реакций енаминокетон 5a выдерживали в этаноле при 80 ?С в течение 28 ч, что приводило к образованию ацетофенона 3 и амида 4a, содержащего CF3-группу (в соотношении 1:1 согласно спектрам ЯМР). Таким образом, за период стажировки исследована реакция лёгкого расщепления тройной связи в CF3-содержащих ацетиленовых кетонах под действием первичных и вторичных аминоспиртов. Показано, что для протекания реакции в заданном направлении необходим протонный растворитель (этанол), 2-кратный избыток аминоспирта и повышенная температура. С высокими выходами синтезирован широкий ряд енаминокетонов, содержащих CF3-группу, доказано, что енаминокетоны являются интермедиатами в реакции фрагментации. Планируется дальнейшее изучение фрагментации данного типа.