Разработка новых противораковых агентов на основе химического синтеза и диверсификации пептидомиметиковНИР

Discovery of Novel Anticancer Agents by Chemical Synthesis and Diversification of Peptidomimetics

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 4 сентября 2018 г.-30 августа 2019 г. Разработка новых противораковых агентов на основе химического синтеза и диверсификации пептидомиметиков
Результаты этапа: В рамках первого года выполнения проекта РФИИ обобщены данные по химическим свойствам и биологической активности макроциклических пептидомеиметиков, содержащих гетероциклический фрагмент. Подготовка данного обзора позволила нам лучше осмыслить направление, которое мы исследуем в рамках данного проекта РФФИ в особенности касающееся синтеза триазольных производных. В рамках выполнения проекта нами подготовлен и опубликован в журнале Chemical Reviews обзор, посвященный химии макроциклических пептидов, содержащих гетероциклический фрагмент. Изучено влияние фрагмента пролина или пипеколиновой кислоты на CuAAC макроциклизацию и разработан новый метод синтеза макроциклических триазолсодержащих пептидомиметиков. Расстояние между азидным и ацетиленовым концом, а также присутствие жестких фрагментов определяют ход макроциклизации. Как оказалось, другие факторы, такие как наличие CF3-группы являются вторичными и мало влияют на природу образующегося макроциклического продукта. Увеличение расстояния между ацетиленовым и азидным концами, а также наличие остатка пипеколиновой кислоты в сочетании с другими жесткими фрагментами способствуют образованию мономеров. Как результат, Уги-«click» стратегия открывает путь к мономерным (12-13-членным) или димерным (24-28-членным) триазолсодержащим макроциклам с выходами до 98%. По материалам данной части работы опубликована статья в Eur. J. Org. Chem. Исследована комбинация реакций Пассерини – «click» как метод синтеза макроциклических депсипептидов. Для этого была получена серия азид- и этинил-содержащих линейных депсипептидов. Показано, что в целом ход CuAAC схож с циклизацией продуктов реакции Уги, и ключевыми факторами, определяющими направление макроциклизации также являются длина линейного депсипептида и наличие жестких фрагментов.
2 2 сентября 2019 г.-31 октября 2020 г. Разработка новых противораковых агентов на основе химического синтеза и диверсификации пептидомиметиков
Результаты этапа: Депсипептиды – это аналоги пептидов, в которых одна или несколько амидных связей замещены сложноэфирными группами. Такие соединения часто не уступают в биологической активности пептидам, в связи с чем фрагмент циклических депсипептидов является основой многих природных антибиотиков,[1] противогрибковых, противовирусных антибактериальных и противовоспалительных препаратов.[2,3,4] Синтетические аналоги стереокальпина А [5], вальгамицинов, викеамида А, [6] одоамида[7] и многих других природных циклических депсипептидов являются перспективными кандидатами для применения в медицинской практике. Отдельный интерес для медицинской химии представляет высокая противоопухолевая активность циклических деспсипептидов.[8] Замыкание цикла при синтезе циклических депсипептидов чаще всего проводится путем лактонизации динейного прекурсора, при этом данная стадия зачастую сопровождается некоторыми сложностями, такими как невысокие выходы и образование сложной смеси продуктов при наличии в исходном соединении нескольких реакционных центров. [9] Мы решили повысить эффективность такого процесса и адаптировать примененную ранее стратегию[10,11] МКР – «click»[12] для синтеза циклических депсипептидов. Предлагаемый нами метод включает образование линейного депсипептида при помощи реакции Пассерини между азидоизоцианидом, альдегидом и ацетилен-содержащей карбоновой кислотой и последующее медь-катализируемое ацетилен-азидное циклоприсоединение (Схема 1). Литературные данные свидетельствуют, что чаще всего реакция Пассерини проводится в метаноле при комнатной температуре, [13] модельные эксперименты были проведены нами в этих условиях. Получив высокие результаты в реакциях формальдегида с (S)-(3-азидо-2- изоцианопропил)бензолом 1a, а также пентиновой 2a и гексиновой 2b кислотами (выходы 96% и 98% соответственно) мы выбрали эти условия в качестве оптимальных. На основе гибкоцепных алифатических ацетиленсодержащих кислот 2a,b, а также жестких орто-, мета-, и пара-этинилбензойных кислот 2c-e был синтезирован ряд линейных депсипептидов 3a-i с выходами до 98% (Схема 2). Также было проведено варьирование альдегидной и изоцианидной компоненты в реакции Пассерини, для этого были осуществлены реакции (S)- (3-азидо-2-изоцианопропил)бензола 1a с изомасляным альдегидом и бензальдегидом. Для варьирования изонитрильной компоненты были выбраны 1-азидо-2-изоцианоэтаном 1b и 1- азидо-3-изоцианопропан 1c,14 в результате чего целевые депсипептиды были получены с выходами до 73%. К сожалению, попытка ввести в реакцию ацетон не увенчалась успехом. Схема 2 «Click»-макроциклизация полученных линейных депсипептидов 3a-i проводилась в каталитической системе CuI/iPr2NEt/лутидин/MeCN при сильном разбавлении (0.5 mM), и привела к образованию соответствующих макроциклических пептидомиметиков 4a-c и 4g-i с выходами до 80% (Таблица 1). В случае депсипептидов 3d-f реакция не увенчалась успехом, что вероятно связано с низкой растворимостью образующихся макроциклов. Циклические депсипептиды, полученные из гексиновой кислоты 2c, представляли собой мономерные продукты 4b и 4c с размером цикла 13 атомов вне зависимости от природы используемого альдегида, в то время как производное пентиновой кислоты 4a было выделено в виде смеси двенадцатичленного мономеров и двадцатичетырехчленного димера. Тенденция к образованию смеси мономера и димера (размер цикла 12 и 24 соответственно) наблюдается и для депсипептида 4g, полученного из орто-этинилбензойной кислоты 2c. Наличие жестких мета- и пара-фениленовых фрагментов способствует образованию димерных продуктов, в результате чего были выделены 26- и 28-членные депсипептиды 4h и 4i. Таблица 1. Макроциклизация ацетилен-содержащих азидов 3a-c, 3g-i. Известно, что трифторметильная группа является важным фармакофором,[15] около 25% лекарств содержат в своей структуре фтор,[16] кроме того, введение такого сильноакцепторного заместителя может кардинально менять свойства химических соединений[17]. Учитывая это, мы решили изучить получение трифторметилированных производных и исследовать особенности макроциклизации полученных депсипептидов (Схема 3). Для этого на основе реакции Пассерини азидоизоцианида 1a с полуацеталем трифторуксусного альдегида и ацетиленсодержащими кислотами 2a-e была синтезирована серия депсипептидов 3j-n преимущественно с очень высокими выходами (32-100%). Схема 3 Полученные CF3-содержащие депсипептиды были помещены в условия CuAAC (каталитическая система CuI/iPr2NEt/лутидин/MeCN, сильное разбавление 0.5 mM), в результате чего был выделен ряд циклических депсипептидов с высокими выходами (51-97%, Таблица 2). Макроциклизация производного пентиновой кислоты 3j, а также этинилбензойных кислот 3l-n протекала аналогично их нефторированным аналогам, при этом образовывались смеси мономеров и димеров для соединений 4j и 4l (размеры циклов 12 и 24), а также димерные продукты 4m и 4n в случае мета- и пара-этинилбензойных кислот (размеры циклов 26 и 28 соответственно). Производное гексиновой кислоты 4k, напротив же, было выделено в виде смеси мономера и димера с размерами циклов 13 и 26 атомов. Таблица 2. Макроциклизация ацетилен-содержащих азидов 3j-n. Таким образом, комбинация реакций Пассерини – Click представляет собой эффективный метод синтеза макроциклических депсипептидов. Получена серия азид- и этинил-содержащих линейных депсипептидов, в том числе фторированных, с выходами до 100%. Показано, что в целом ход CuAAC схож с циклизацией продуктов реакции Уги, и ключевыми факторами, определяющими направление макроциклизации, также являются расстояние между ацетиленовым и азидным концами линейного депсипептида и наличие жестких фрагментов. Внедрение трифторметиленовой группы в линейный прекурсор мало влияет на CuAAC. Присутствие жестких мета- и пара-фениленовых фрагментов способствует образованию димерных 26- и 28-членных продуктов. В результате работы мы установили, что предложенная Пассерини–«click» стратегия позволяет синтезировать мономерные (12-13- членные) и димерные (24-28-членные) триазолсодержащие депсипептиды с выходами до 97%.
3 1 ноября 2020 г.-31 декабря 2021 г. Разработка новых противораковых агентов на основе химического синтеза и диверсификации пептидомиметиков
Результаты этапа: Проведен анализ литературы и подготовлен обзор по макроциклическим пептидам, включающим гетероциклы в структуре. На основе бифункциональных изоцианидов получено большое семейство макроциклов.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".

Прикрепленные файлы

№ Имя Описание Имя файла Размер Добавлен