ИСТИНА

Среди главных тенденций развития органической химии последних 20 лет можно отметить ключевую роль фторорганических соединений. Связано это с чрезвычайно высокой практической важностью фторсодержащих соединений. В настоящее время около 25% новых лекарств и более 30% веществ, применяемых в сельском хозяйстве (агрохимикатов) содержат в своем составе хотя бы один атом фтора. Не менее важна роль фторсодержащих соединений в химии материалов и неорганической химии и многих других областях химии. Введение фтора в целевую молекулу меняет такие важнейшие параметры молекулы, как липофильность, растворимость, связывание с рецепторами, метаболизм, проницаемость мембран, кислотно-основные характеристики, конформационные свойства соединений. Все эти уникальные качества используются как рабочий интструмент в создании новых лекарств и материалов. Одной из ключевых проблем в синтетической химии фторсодержащих соединений является создание молекул, имеющих атом фтора или фторсодержащий заместитель в строго заданном положении молекулы. Благодаря прогрессу в области селективного фторирования, трифторметилирования и введения небольших фторированных фрагментов в целевую структуру многие практические задачи получили серьезное развитие. Однако зачастую целевую структуру эффективнее получать на основе фторсодержащих строительных блоков - небольших кирпичиков, которые позволяют решать универсально многие задачи в данной области. Фторсодержащие функционально замещённые алкены и ацетилены обладают значительным синтетическим потенциалом для построения сложных молекул с заданным положением атомов фтора и перфторалкильных групп. Эти молекулы особенно интересны с фундаментальной точки зрения, поскольку содержат в своей структуре сильно поляризованную кратную связь и многие реакции, в которые они способны вступать уникальны. В рамках данного проекта мы планируем направить наши усилия на решения как задач фундаментального, так и практического характера. Мы намерены разработать новые эффективные методы получения некоторых известных лекарств и их аналогов, которые содержат атомы фтора в своей структуре на основе фторсодержащих функционально замещённых алкенов и ацетиленов. Но решение данной задачи становится возможным только при получении новых фундаментальных знаний в данной области. Полученный нами задел позволяет рассчитывать на то, что в рамках продолжения проекта нами будут разработаны новые эффективные методы синтеза практически значимых соединений разных классов: фторсодержащих гетероциклов ряда пиразола, пиррола, хинолина, морфолина, изоксазола, тиофена, индола. Эти гетероциклы являются важнейшими структурными фрагментами многих существующих лекарств. Данный проект направлен на использование фторсодержащих алкенов и ацетиленов для получения известных лекарств и их аналогов, а также разработку новых методов получения ряда фторсодержащих гетероциклов.

Among the main trends in the development of organic chemistry in the last 20 years, the key role of organofluorine compounds can be noted. This is due to the extremely high practical importance of fluorine-containing compounds. Currently, about 25% of new drugs and more than 30% of substances used in agriculture (agrochemicals) contain at least one fluorine atom. Equally important is the role of fluorine-containing compounds in the chemistry of materials and inorganic chemistry and many other fields of chemistry. The introduction of fluorine into the target molecule changes such important parameters of the molecule as lipophilicity, solubility, binding to receptors, metabolism, permeability of membranes, acid-base characteristics, conformational properties of compounds. All these unique qualities are used as a working tool in creating new medicines and materials. One of the key problems in the synthetic chemistry of fluorine-containing compounds is the creation of molecules having a fluorine atom or a fluorine-containing substituent in a strictly prescribed position of the molecule. Due to progress in the field of selective fluorination, trifluoromethylation and the introduction of small fluorinated fragments into the target structure, many practical tasks have been seriously developed. However, often the target structure is more efficient to receive on the basis of fluorine-containing building blocks - small bricks, which allow to solve universally many problems in this area. Fluorinated functionalally substituted alkenes and acetylenes have a significant synthetic potential for constructing complex molecules with a given position of fluorine atoms and perfluoroalkyl groups. These molecules are particularly interesting from a fundamental point of view, since they contain in their structure a highly polarized multiple bond and many reactions to which they are able to enter are unique. Within the framework of this project, we plan to focus our efforts on solving both fundamental and practical problems. We intend to develop new efficient methods for obtaining certain known drugs and their analogues that contain fluorine atoms in their structure based on fluorine-containing functionally substituted alkenes and acetylenes. But the solution of this problem becomes possible only when new fundamental knowledge is obtained in this field. The obtained by us reserve allows us to count on the fact that within the continuation of the project we will develop new effective methods for the synthesis of practically significant compounds of different classes: fluorine-containing heterocycles of pyrazole, pyrrole, quinoline, morpholine, isoxazole, thiophene, indole. These heterocycles are the most important structural fragments of many existing drugs. In recent years, special attention has been paid to the synthesis and study of the properties of fluorine-containing heterocycles, both small molecules, in demand primarily in the design and development of new drugs. This project is aimed at using fluorine-containing alkenes and acetylenes to produce known drugs and their analogs, as well as developing a new method for obtaining a number of fluorine-containing heterocycles.

В рамках данного проекта предполагается получить новые фундаментальные знания о реакционной способности фторированных алкенов и ацетиленов, которые создадут базу для решения важных практических задач. Мы планируем разработать на их основе эффективные методы получения разнообразных фторсодержащих гетероциклов. В результате выполнения данного проекта будут разработаны новые методы синтеза лекарств Целебрекс и Мовакоксиб (COX1/COX2 ингибиторы) и их аналогов, лекарства Панамифен (противораковый препарат) и его аналогов, а также лекарства Сунитиниб (противораковый препарат) и его аналогов. По результатам выполнения проекта мы планируем не менее 10 статей, большинство из которых будет опубликовано в международных высокорейтинговых изданиях. Кроме этого, результаты работы будут представлены в виде докладов на различных конференциях. Результаты, ожидаемые в данном проекте, по своему теоретическому уровню и практической значимости находятся на передовых позициях мировой органической химии. Общественная и социальная значимость данного проекта особенно важна для нашей страны. В России чрезвычайно востребованы разработка новых лекарственных препаратов и импортозамещение уже имеющихся зарубежных лекарств. Ни одно из вышеприведенных лекарств российскими предприятиями не выпускается, следовательно реализация данного проекта может заложить серьезную базу для решения этой проблемы.

У коллектива есть существенный задел по направлению данного проекта. Практически по каждому направлению заявки коллективом уже проведены предварительные эксперименты, подтверждающие выполнимость выбранного подхода. Имеется многолетний опыт работы лаборатории выполнения исследований, связанных непосредственно с фтороганическими соединениями. Конкретный задел по направлениям. 1. Циклизация гидразонов ацетиленовых CF3-кетонов под действием электрофильных реагентов - продемонстрирована возможность синтеза 4-иодзамещенных CF3-пиразолов и дальнейшее их использование в качестве субстратов в реакциях Сузуки и Соногашира. 2. Синтезированы оксимы ацетиленовых CF3-кетонов. 3. Изучено 2 подхода к получению альфа,бета-дизамещенных CF3-енонов и получены первичные данные о закономерностях их реакций с гидразинами. 4. Получены первичные положительные результаты в реакции CF3-инонов с эфирами тиогликолевой кислоты. 5. На одном примере продемонстрирована возможность синтеза 2-CF3-хинолинов на основе CF3-енаминов. 6. Получены предварительные данные по стереоселективному синтезу трифторметилированных алкенов с несколькими заместителями при двойной связи.

В ходе выполнения этапа 1 достигнуты следующие результаты. 1. Реакция фторированных броменонов с асминоспиртами. Мы обнаружили, что фторированные α-броменоны 1 реагируют с избытком 2- (метиламино) этанола 2а (до 10 эквивалентов) в мягких условиях (комнатная температура без катализатора), с получением морфолинов 3а-i в качестве единственных продуктов (Таблица 1). Обнаружено, что реакция является общей, и морфолины 3 могут быть получены во всех случаях с хорошими и отличными выходами. Енон Ar Нуклеофил, (eq) R Условия Выход 1a Ph 2a (5) Me Et2O, 72 h 3a (47) 1a Ph 2a (10) Me THF, 70 h 3a (70) 1b 3-MeC6H4 2a (10) Me THF, 24 h 3b (72) 1c 4-MeC6H4 2a (8) Me THF, 4 h 3c (73) 1d 3-MeOC6H4 2a (10) Me THF, 36 h 3d (84) 1d 3-MeOC6H4 2a (10) Me Et2O, 48 h 3d (61) 1e 4-MeOC6H4 2a (9) Me THF, 4 h 3e (54) 1f 3-O2NC6H4 2a (3) Me THF, 24 h 3f (64) 1g 4-O2NC6H4 2a (1.2) Me THF, 16 h 3g (92) b 1h 5-Br-2-thienyl 2a (10) Me THF, 17 h 3h (47) 1a Ph 2b (1.2) Bn THF, 40 h 3i (52) b 1c 4-MeC6H4 2b (5) Bn THF, 20 h 3j (39) 1e 4-MeOC6H4 2b (1.2) Bn THF, 44 h 3k (36) b Однако образование морфолинов 3a-k не является единственным направлением реакции. К нашему удивлению, когда первые эноны 1 обрабатывали примерно одним эквивалентом аминоспирта 2 в присутствии дополнительного основания (Et3N), соответствующие бициклические соединения 5 были выделены с высокой селективностью (таблица 2). Наилучшие результаты были получены для енонов 1h, j, несущих 5-бром-2-тиенил и 5-бром-2-фурил, соответственно. Енон Ar Нуклеофил, (eq) Условия Выход 1e 4-MeOC6H4 2a (2) THF, reflux, 2 h 5a (24) 1h 5-Br-2-thienyl 2a (1.5) THF, rt, 48 h 5b (49) 1i 2-thienyl 2a (1.5) Et2O, rt, 120 h 5c (35) 1j 5-Br-2-furyl 2a (1.2) THF, rt, 40 h 5d (72) 1k 5-Br-2,4-(MeO)2C6H2 2a (1.2) THF, rt, 40 h 5e (26) 1e 4-MeOC6H4 2c (1.2) THF, rt, 84 h 5f (31) Структура полученных продуктов была подтверждена 1D и 2D ЯМР (гомо- и гетероядерные 1H-13C HSQC, HMBC (1H-15N HMBC) эксперименты). В отдельных экспериментах мы показали, что морфолины 3 и оксетаны 5 не трансформируются друг в друга. На основании полученных результатов предложена схема протеания реакции, обьясняющая 2 направления. Таким образом, мы разработали удобный метод получения ряда функционально замещенных морфолинов из фторированных α-бромононов и аминоспиртов, несущих вторичную аминогруппу. Эти бициклические системы с конденсированными четырьмя и шестичленными кольцами представляют собой уникальную комбинацию морфолина и оксетана и пока не известны. По результатам данной части работы опубликована статья в Eur. J.Org. Chem. 2. Синтез трифторметилированных тиофенов. (Нумерация в каждом подразделе начинается заново) Тиофены, содержащие в своем составе фтор или перфторалкильные группы, широко применяются как растворимые полупроводники, полимеры, жидкие кристаллы, материалы, испускающие синий свет. Также, наряду с другими фторсодержащими гетероциклическими соединениями, они нашли применение в медицинской химии благодаря влиянию фтора на их физические и химические свойства. Таким образом, появляется необходимость в поиске простых и доступных синтетических путей и строительных блоков для получения различных производных фторзамещенных тиофенов. В рамках этапа выполнения проекта РНФ нами была исследована реакция CF3-инонов с метилтиогликолятом. Оказалось, что для проведения реакции необходим основной катализатор. Поиск оптимальных условий показал, что лучшие результаты были достигнуты в случае NEt3 и MeONa. Найдя оптимальные условия реакции, чтобы изучить синтетический объем реакции, мы провели реакции метилтиогликолята с рядом CF3-инонов в метаноле с использованием MeONa в качестве основания. В результате была получена серия метил-3- (трифторметил) тиофен-2-карбоксилатов с хорошими и высокими выходами. Следует отметить, что полученные метил-3- (трифторметил) тиофен-2-карбоксилаты являются плохо изученным классом соединений. Чтобы начать изучение синтетического потенциала этих соединений, мы провели гидролиз эфира в смеси ТГФ-вода с гидроксидом лития, получив тиофенкарбоновую кислоту 4. Таким образом, с использованием реакции CF3-инонов с метилтиогликолятом был разработан новый подход к метил-3- (трифторметил) тиофен-2-карбоксилатам. По результатам данной части ислледования опубликована статья в J. Fluor. Chem. 3. Региоселективный синтез CF3-пиразолов. (Нумерация в каждом подразделе начинается заново) Трифторметилированные пиразолы представляют собой молекулы, представляющие особый интерес, поскольку многие из них продемонстрировали разнообразную биологическую активность и нашли применение в качестве лекарств. Например, Celecoxib (Celebrex®) является одним из самых успешных нестероидных противовоспалительных препаратов, которые имеют более 2 миллиардов долларов продаж во всем мире. Некоторые фторированные пиразолы являются важными агрохимикатами, такими как фипронил (инсектицид), седаксан (фунгицид) и фторазол (гербицид). Ранее было показано, что реакция CF3-инонов с арил (алкил) гидразинами затруднена с точки зрения региоселективности, поскольку могут образовываться как 3-CF3-, так и 5-CF3-замещенные пиразолы. Детальное исследование показало, что региоселективность реакции существенно зависит от природы растворителя с образованием 3-CF3-пиразолов в высокополярных протонных растворителях (гексафторизопропаноле) или их 5-CF3-замещенных изомерах в полярных апротонных растворителях (ДМСО). Другой способ селективного получения 3-CF3-пиразолов - катализируемая AgOTf гетероциклизация. Мы также обнаружили, что CF3-ионы реагируют с гидразинами с получением соответствующих гидразонов под кислым катализом. Обработка этих гидразонов DBU или NaOH приводила к их циклизации в соответствующие 3-CF3-пиразолы. С другой стороны, электрофильная циклизация гидразонов CF3-инонов может быть использована в качестве плодотворного подхода к синтезу нового семейства тетразамещенных 3-CF3-пиразолов. Более того, такой подход должен быть на 100% региоселективным для обеспечения эффективного доступа к 3-CF3-пиразолам. Именно этот тип трифторметилированных пиразолов можно найти в структурах препаратов пиразола Celebrex и SC-560. Кроме того, заместитель в положении 4, образованный из электрофила, может быть использован для последующей функционализации таких пиразолов, чтобы открыть доступ к семейству подобных лекарственным средствам молекул. Эта работа посвящена простому и эффективному подходу к 4-галоген-3-CF3-пиразолам с использованием в качестве ключевой стадии электрофильной циклизации гидразонов CF3-инов с некоторыми галогенными электрофилами. В начале нами был получен набор гидразонов 3 с помощью реакции гидразин гидрохлоридов с CF3-инонами. Реакцию проводили в этаноле при нагревании с получением гидразонов 3 с хорошими и отличными выходами. Следует отметить, что эти гидразоны достаточно стабильны, однако в патентной литературе заявлено о формировании соответствующего пиразола (например, Celebrex) в очень сходных условиях реакции. Тем не менее было обнаружено, что гидразон 3q имеет высокую тенденцию к спонтанной циклизации к Celebrex. Таким образом, 3q можно превратить в соответствующий пиразол во время сушки на роторном испарителе при 60 ° C в течение 4 часов. Он также медленно превращается в пиразол при хранении, чтобы показать полную циклизацию после нескольких (около 6-8 месяцев) в холодильнике (+7 оС). Вероятно, это особенность гидразонов с довольно кислой группой SO2NH2. Другие подготовленные гидразоны не склонны к спонтанной циклизации в соответствующие пиразолы, и следы гетероциклов не наблюдались даже после 1 года хранения в холодильнике. Затем исследовалась циклизация модельного гидразона 3а при действии иода в качестве электрофила. Нагревание при 80 °С 3а с 3 эквивалентами I2 в MeCN в присутствии NaHCO3 приводило к полному превращению 3a в пиразол 4a почти с количественным выходом. В конечном счете использование 2,1 эквивалента I2 при комнатной температуре позволило получить 4а с выходом 97% в течение разумного времени (1 день). Найдя оптимальные условия, исследовался синтетический объем реакции. Было обнаружено, что реакция является очень общей и не чувствительной к электронной природе заместителей гидразиновой части. Он переносит объемные арильные заместители (орто-нитро, 2,6-дихло) и функциональные группы (NO2, SO2NH2, CN) в арильном фрагменте с получением иодопиразолов 4 до количественных (94-100%) выходов. Гидразоны, полученные из трет-бутил- и тозилгидразинов, также могут быть вовлечены в реакцию с получением соответствующих пиразолов с очень высокими выходами соответственно 87% (4k) и 94% (4j). Следует отметить, что гетероциклизация протекает очень чисто, чтобы не давать побочных продуктов соответственно ЯМР реакционной смеси. Затем была исследована возможность получения 4-хлор- и 4-бромзамещенных 3-CF3-пиразолов. Было обнаружено, что хлорирование 3а может быть легко осуществлено с использованием NCS в MeCN при нагревании в присутствии 5 мол.% CuCl в качестве инициатора реакции. Соответствующий 4-хлор-3-CF3-пиразол 5а выделяли с выходом 85%. Бромциклизацию можно проводить с использованием NBS в ацетонитриле или непосредственно путем обработки бромом. Таким образом, реакция 3r с Br2 в MeCN при комнатной температуре привела к высокому выходу бромпиразола 6а. Реакцию проводили в присутствии NaHCO3 для нейтрализации HBr, который образуется во время циклизации. Мы решили обратить особое внимание на синтез галогенированных производных целебрекса и SC-560. К нашему удовольствию обработка гидразона 3q с помощью I2, NCS и NBS обеспечивала чисто иод-, бром- и хлорзамещенные производные целебрекса с очень высокими выходами. Аналогичным образом получали соответствующие галогенированные производные SC-560. Таким образом, на основе циклизации гидразонов 3 при обработке NCS, Br2, NBS и I2 мы разработали эффективный метод синтеза 4-хлор-, 4-бром- и 4-иод-3-CF3-пиразолов, включая производные целебрекса и SC-560. В настоящее время реакции кроссочетания, катализируемые переходными металлами, являются надежным инструментом современной органической химии, позволяющим создавать легко новые связи C-C, C-N, C-S, C-O. Среди прочих, арилбромиды и арилйодиды являются наиболее ценными исходными соедиениями для такого рода превращений. Очевидно, что 4-иод-3-CF3-пиразолы являются перспективными объектами для дальнейшей модификации. Чтобы исследовать синтетический потенциал 4-йод-3-CF3-пиразоловв качестве модельного объекта был выбран 4-йодоцелебрекс. Реакция с цианидом меди в ДМФА при нагревании при 150-155 ° С в течение 8 ч приводит к 4-циано-3-CF3-пиразолу с выходом 91%. Реакция Сузуки 4q с фенилбороновой кислотой в смеси DMF-вода с использованием Pd (PPh3) 4 в качестве катализатора и K2CO3 в качестве основания давала триарил замещенный 3-CF3-пиразол 8 с высоким выходом. Используя обычные условия реакции Соногашира (Pd (PPh3) 2Cl2 и CuI в качестве катализатора, Et3N в качестве растворителя), 4- (фенилэтинил) -3-CF3-пиразол получали с выходом 75% путем связывания с фенилацетиленом. Наконец, реакция с тиофенолом в присутствии каталитической системы Pd(dba)2-Xantphos привела к соответствующему 4-арил (тио) -3-CF3-пиразолу 10 с высоким выходом. Таким образом, синтез тетразамещенных производных целебрекса был успешно выполнен. Таким образом, нами был разработан удобный подход к 4-галоген-3-CF3-пиразолам. Галогенирование гидразонов CF3-инонов с NCS, Br2, NBS и I2 приводило к активированной электрофильной гетероциклизацией. Целевые соединения были получены с высокими выходами в мягких условиях. Кроме того, были синтезированы хлор, бром и иодзамещенные производные целебрекса и SC-560. 4-Йод-целебрекс был успешно использован для дальнейшей модификации реакциями перекрестной связи с открытым путем для проектирования тетразамещенных пиразолов, производных целебрекса. По результатам данной части работы опубликована статья в Org. Biomol. Chem. Аналогичный подход был нами реализован для синтеза изоксазолов. Циклизация оксимов эффективно протекает под действием иода. Планируется завершит эту часть работы в 2019 году и опубликовать статью. 4. Реакция трифторацетилацетиленов с азинами. (Нумерация в каждом подразделе начинается заново) Недавно мы показали, что домино реакция хинолинов с трифторацетилацетиленами в растворе H2O / MeCN позволяет диастереоселективно получать 3-гидроксил-3-трифторметил-1,3-оксазинохинолины с высокими выходами. В рамках проекта РНФ мы нашли новый тип аннелирования 1: 2 хинолинов и трифторацетилацетиленов, при проведении реакции в отсутствии воды и растворителя. В этих условиях хинолины способны реагировать с двумя молекулами трифторацетилацетиленов с образованием оксазинохинолинов 3 с выходом до 92%. Реакция может быть выполнена просто при смешении реагентов в соотношении 1: 2 без растворителя (небольшие количества MeCN могут быть добавлены для гомогенизации реакционной смеси). Наилучший выход (91%) и кратчайшее время реакции (2 ч) были достигнуты для взаимодействия между незамещенным хинолином 1а и фенилтрифторацетиленом 2а, тогда как более низкий выход (75%) и более длительное время реакции (24 ч) были установлены для 4-трет-бутилфенилтрифторацетилацетилена 2d. Примечательно, что повышение температуры не позволяет сократить время реакции с сохранением того же выхода. Полученные оксазинохинолины 3 представляют собой смесь двух диастереомеров 3S *, 4aS * и 3R *, 4aS *. Диастереомеры могут быть легко разделены колоночной хроматографией (SiO2). Их структура была однозначно установлена с помощью рентгеновской дифракции и подтверждена 1H, 13C, 19F ЯМР и ИК-спектроскопией. Реакция имеет общий характер в отношении других хинолинов, имеющих заместители в пиридиновых или бензольных кольцах. Например, хлор-, бром-, циано- и метилзамещенные хинолины давали соответствующие продукты с высокими выходами. Примечательно, что в соединении 3j из-за стерических взаимодействий между метильной группой в 10-положении хинолинового фрагмента и фенильного кольца наблюдается атропизомеризм. Реакция электронно-дефицитных ацетиленов и азинов, приводящая к образованию оксазинохинолинов 3 начинается с обратимого образования промежуточного 1,3-диполя А. Последующее добавление второй молекулы ацетилена 2 протекает селективно по его карбонильной группе. Затем кислородный центр аниона B, образованный таким образом, атакует положение 2 хинолинового кольца, завершая образование 3-оксазинов 3. Реакция оказалась применимой и к другим азинам. Аналогичные реакции с изохинолином и двумя изомерными нафтиридинами 4а-с дают соответствующие оксазиноазины с хорошими выходами. Таким образом, разработан новый метод получения трифторметилированные оксазинохинолинов, из хинолинов и арилтрифторацетилацетиленов, на основе однокомпонентной сборки. Показано, что реакция применима к другими азинами, что представляет собой полезную область для дальнейшего синтетического прогресса в этом направлении. По результатам исследования опубликована статья в Organic and Biomolecular Chemistry (Impact factor 3.423). 5. Синтез альфа,бета-дизамещенных CF3-енонов. Синтез пиразолов и хинолинов на их основе В рамках этапа проекта исследовано два подхода к синтезу дизамещенных CF3-енонов, начато изучение их реакций с монозамещенными гидразинами, а также новый подход к синтезу хинолинов. 6. Стереоселективный синтез трифторметилированных стиролов. Новый подход к получению Паномифена. Исследованы реакции кросс-сочетания бром(трифторметил)стиролов с арилборными кислотами или цинкорганическими соединениями (реакции Сузуки и Негиши), регио- и стереоселективно приведут к транс-трифторметилстильбенам, которые являются удобными предшественниками лекарства Паномифена. Планируется завершить эту часть работы в 2019 году. Достигнутые конкретные научные результаты по этапу 1: Опубликовано 4 статьи в журналах 1 квартиля. Разработаны новые подходы к региоселективному синтезу трифторметилированных пиразолов, в том числе данный метод оказался применим для получения функционализированных по положению 4 производных лекарств Целебрекс и SC-560. На основе реакции эфира тиогликолевой кислоты и трифтрацетил ацетиленов разработан региоселективный метод получения тиофенов, имеющих в положении 3- трифторметильную группу. Найдена новая реакции азинов и трифтрацетил ацетиленов, позволяющая стереоселективно получать конденсированные производные оксазинов.