ИСТИНА

Целью настоящей работы являлось исследование роли протеазы PAPP-A в сердечной ткани в норме и при гипертрофии. Получены и охарактеризованы первичные культуры кардиомиоцитов из неонатальных и взрослых крыс, кардиомиоциты, дифференцированные из ИПСК, а также разработаны in vitro модели гипертрофии с использованием эндотелина-1 и норадреналина, и in vivo модель гипертрофии с использованием монокроталина. Впервые показано, что протеолиз IGFBP-4 под действием PAPP-A происходит в кондиционированной среде кардиомиоцитов. Специфичность PAPP-A ассоциированного протеолиза IGFBP-4 показана с использованием пар антител, специфичных к неоэпитопу, образующемуся на концах фрагментов IGFBP-4 после протеолиза под действием PAPP-A. Определена локализация протекания протеолитического расщепления IGFBP-4 как на поверхности клеток, так и во внеклеточном пространстве. Показано, что после индукции гипертрофических изменений во всех исследуемых модельных системах как in vitro так и in vivo наблюдается повышение уровня PAPP-A-специфичного протеолиза IGFBP-4. Результаты данной работы с одной стороны, расширяют понимание роли PAPP-A как регулятора биодоступности IGF в сердечной ткани в норме и при гипертрофии, а, с другой стороны, открывают новые возможности для разработки терапии ССЗ, основанной на поддержании стабильной концентрации IGF в клетках и тканях в определенном диапазоне.