ИСТИНА

По опубликованным данным мировой статистики GLOBOCAN в 2020 году колоректальный рак (КРР) вышел на третье место по заболеваемости и сохранил второе по смертности от злокачественных новообразований [112]. За 2020 год в мире было выявлено 1,88 миллиона новых случаев данной патологии (что составляет 10% от всех злокачественных опухолей, за исключением немеланомных опухолей кожи), а погибло ориентировочно 881 000 пациентов (9,4% от всех злокачественных опухолей, за исключением немеланомных опухолей кожи) [112]. При первичной постановке диагноза от 20 до 25% пациентов с КРР уже имеют отдаленные метастазы [103], а более 60% больных III–IV стадию, при этом медиана общей выживаемости (ОВ) в данной группе составляет в среднем 2,0 года (95% ДИ 1,4–2,1) [54]. По данным исследований 5-летняя ОВ при локализованных формах заболевания (I-II стадии) составляет 90%, около 70% при наличии метастазов в регионарных лимфоузлах и всего 12% у пациентов с отдаленными метастазами[48]. При этом прогноз внутри групп со II и III стадией заболевания значительно различается. По данным исследователей из США 5-летняя ОВ у пациентов с раком ободочной кишки при IIA и IIB составила 87% и 65%, а для IIIA, IIIB и IIIC стадии 90%, 72% и 53% соответственно. Для больных раком прямой кишки 5-летняя ОВ была ниже для I-III стадий: 88% для I стадии, 81% для IIA, 50% - IIB, 83% - IIIA, 72% - IIIB, 58% - IIIC, и составляла 13% при IV стадии заболевания [100]. Благодаря достижениям в области лечения КРР показатели выживаемости улучшаются - за последние 20 лет средняя продолжительность жизни выросла с полугода при проведении симптоматической терапии до 30 месяцев при проведении химиотаргетной терапии [54]. В настоящее время хирургическое вмешательство остается основным методом лечения в случаях диагностики заболевания при I-III стадии и в случае резектабельных метастазов. Адъювантная химиотерапия рекомендована пациентам со II стадией высокого риска или III стадией рака толстой кишки после 5 проведения потенциально излечивающей операции. При этом более 50% пациентов III стадии и 80% пациентов II стадии излечиваются только хирургическим путем, то есть подвергаются избыточной химиотерапии [15, 16, 47, 109]. После проведения хирургического лечения по поводу резектабельных метастазов, прогрессирование выявляется более чем у 50 % пациентов после резекции очагов в печени [10] и 67% после резекции легких [29]. Однако в группах благоприятного прогноза медиана ОВ приближается к 5 годам у пациентов с одиночными метастазами в легкие или печень [29]. Сейчас основной системой для определения прогноза при КРР является классификация по системе TNM. Считается, что критерий T имеет критически важное значение для прогнозирования выживаемости [59], при этом внутри каждой категории Т есть строгая корреляция с N стадией [46]. При оценке критерия N независимо от Т, при N+ по сравнению с N0 вероятность рецидива возрастает с 4,7 до 14% (ОР 3.00; 95% ДИ 1,23-7,32, p=0,013) [99]. При этом индексы Т и N коррелируют с ОВ даже при метастатической болезни. По данным популяционного шведского исследования (n=49,096) среди пациентов с М1, при значениях T2 медиана ОВ составила 16,5 месяцев по сравнению с пациентами с T4 (8 месяцев). Среди пациентов с N0 медиана ОВ составила 19 месяцев по сравнению с пациентами с N2 (8 месяцев) [103]. Принимая во внимание неоднородность данных выживаемости внутри групп при II и III стадиях заболевания, требуется поиск и интеграция новых данных для создания единой прогностической системы. Попытки объединения анатомических особенностей опухоли и ряда клинических характеристик пациента предпринимались давно. Так, например, уже в 7-м издании UICC/AJCC были представлены подгруппы, учитывающие не только глубину инвазии опухоли в стенку кишечника и наличие метастазов в регионарные лимфоузлы, но и дифференцировку опухоли, работоспособность пациента, сопутствующие заболевания, наличие лимфоваскулярной инвазии [77]. К неблагоприятным факторам прогноза, определяющим необходимость проведения химиотерапии при II стадии заболевания, относят: низкую степень 6 дифференцировки, наличие лимфоваскулярной или периневральной инвазии, R1– 2 объем резекции, операция на фоне кишечной непроходимости, неадекватный объём лимфодиссекции [40], tumor-budding (BD3) [67]. Дополнительно независимым фактором риска прогрессирования является повышение уровня РЭА после операции [136]. К факторам неблагоприятного прогноза так же принято относить правостороннюю локализацию опухоли (по сравнению с левосторонней при раке толстой кишки) и женский пол [5]. Прогноз выживаемости при IV стадии различается в зависимости от характера метастазирования. По результатам ранних исследований медиана ОВ при изолированном поражением печени меньше по сравнению метастатическим поражением легких (9 месяцев против 14). Наименее благоприятный прогноз наблюдается при метастазах в ЦНС (4 месяца) и кости (5,5 месяцев) [103]. Пациенты с перитонеальным канцероматозом так же относятся к прогностически неблагоприятной группе [41]. Относительно новым подходом является анализ влияния мутационных особенностей опухоли на прогноз. Мутации в KRAS связаны с низкой выживаемостью без прогрессирования (ОР 1,20; 95% ДИ 1,02-1,42; р=0,03) и ОВ (ОР 1,41; 95% ДИ 1,17-1,70; p<0,001). В частности, вариант KRAS G12C коррелировал с более низкой ОВ по сравнению с не мутированными опухолями (ОР 2,26; 95% ДИ 1,25-4,1; p=0,001). Аналогичная тенденция для ОВ наблюдался в варианте мутации KRAS G13D (n=71, ОР 1,46; 95% ДИ 0,96-2,22; p=0,10). Более частые варианты мутаций во 2 экзоне гена KRAS, такие как G12D (n=152, ОР 1,17; 95% ДИ 0,86-1,6, p=0,81) и G12V (n=92, ОР 1,27; 95% ДИ 0,87-1,86, p=0,57) не оказали существенного влияния на ОВ [82]. Аналогичные данные представлены в работе 2019 года, посвященной КРР с метастазами в легких, где наличие мутаций в генах RAS и TP53 было связано с меньшей БРВ и ОВ, тогда как мутация в гене APC наоборот характеризовалась более длительной медианой ОВ (ОР 0,29; 95% ДИ 0,12‐0,66; p=0,003) [29]. Известно, что при метастатическом КРР мутация в гене BRAF ассоциирована с крайне агрессивным течением и плохим прогнозом c медианой ОВ 11,7 месяцев [8]. 7 Таким образом, КРР представляет собой разнородную группу заболеваний, обусловленных широким спектром мутаций, в силу чего невозможно проведение универсальной молекулярно-опосредованной терапии. Для дальнейшего улучшения результатов лечения, необходимо изучение маркеров прогрессирования после проведенного радикального лечения и в процессе лекарственной терапии. В данном контексте представляет интерес изучение циркулирующей в крови опухолевой ДНК (цоДНК) как в качестве маркера резидуальной опухоли, так и маркеров резистентности к проводимой лекарственной терапии при раке толстой кишки. Часть внеклеточной ДНК, циркулирующей в крови больных онкологическими заболеваниями, является опухолевым производным и называется циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК). ЦоДНК содержит геномные изменения, присущие опухоли, что позволяет проводить оценку опухолевой нагрузки в реальном времени используя в качестве субстрата плазму крови. Применение секвенирования следующего поколения (NGS) в совокупности с современными вычислительными методами, в последнее время позволило проводить генотипирование опухолей на основе цоДНК при различных типах рака. Увеличение чувствительности методов идентификации цоДНК привело к резкому росту исследований, изучающих ее роль в выявлении заболеваний на ранних этапах, диагностике рецидивов, оценке ответа на терапию и анализе формирования лекарственной устойчивости. Обнаружение цоДНК является перспективным маркером минимального резидуального заболевания (МРЗ), определяемого как обнаружение цоДНК без других клинических признаков рецидива заболевания у пациентов, завершивших лечение. ЦоДНК может стать дополнительным критерием отбора пациентов для адъювантной химиотерапии, за счёт большей чувствительности к изменениям опухолевой нагрузки может помочь в подборе неоадъювантной терапии. При метастатическом заболевании цоДНК может предсказать ответ на проводимую химиотерапию, а также исследовать новые механизмы резистентности к таргетной терапии. Больший опыт в выявлении, анализе и интерпретации данным цоДНК в 8 рамках проспективных исследований позволит лучше определить ее роль для внедрения в рутинную клиническую практику.