ИСТИНА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы и степень её разработанности Статистический анализ структуры онкологической заболеваемости в России и в мире первичными опухолями с поражением кости показывает незначительную долю этих гетерогенных заболеваний. На злокачественные заболевания с поражением кости приходится не более 1% заболеваний среди взрослого населения и не более 10% у детей [1, 2]. Современный научный прогресс в химиотерапии, появление препаратов, позволяющих снизить риски осложнений после ее проведения, появление новых диагностических возможностей, разработка и внедрение инновационных технологий, современных техник выполнения хирургического этапа лечения, изменение тактики анестезиологического пособия и послеоперационного ведения пациентов позволили сделать органосохранные операции стандартом лечения этой группы пациентов. Внедрение инноваций в производство современных имплантатов в мире, внедрение новых наукоёмких технологий и инженерных инновационных решений, основанных на биомеханике кости, изучение взаимодействия инородных материалов с тканевой структурой кости, попытки создания конструкции эндопротеза, наиболее полно имитирующей анатомо-физиологические особенности сустава человека, внедрение нанопечати мегапротеза способствовали увеличению пятилетнего срока службы эндопротезов у пациентов с 20% до 85% [3, 4, 5]. Однако в настоящий момент нет ни одной системы эндопротезирования без эксплуатационных недостатков, которые приводят к сокращению сроков использования имплантата, но которые возможно выявить лишь с течением времени. В ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России с 1979 г. по 2016 г. выполнено 1569 операцией в объёме первичного и повторного эндопротезирования разных анатомических областей. В результате проведения структурного анализа мировых данных ревизионного эндопротезирования и их сравнения с обширным материалом, аккумулированным и систематизированным на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, на данный момент выявлена единая тенденция роста количества ревизионных операций в общей структуре эндопротезирования. С 2012 г. наблюдается постоянный прирост количества повторных эндопротезирований, выполняемых в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Необходимость их выполнения обусловлена преимущественно осложнениями II–IV типа по классификации ISOLS 2013. В 2015 г. и 2016 г. данный показатель в общей структуре эндопротезирования онкологического центра составил 48,2% и 44,9%, соответственно, и является максимальным с 2004 г., когда количество повторных операций впервые достигло 25%. Сходная тенденция роста числа ревизионных операций от года к году наблюдается и по данным зарубежных авторов [5, 6, 7]. Рост числа ревизионных операций связан со стабильным ежегодным уровнем выполнения операцией в объёме первичного эндопротезирования в мире и в России. Увеличение доли выполняемых реэндопротезирований обусловлено сохранением значительного пула пациентов после первичного и ревизионного эндопротезирования, выполненного с использованием устаревших принципов и технологий подбора имплантата, установки, изготовления эндопротеза. Увеличение общей выживаемости пациентов приводит к многократному увеличению срока эксплуатации эндопротеза в сравнении с предыдущими двумя 10-летними периодами. В результате этого в настоящий момент на фоне стабильной тенденции к снижению таких значимых осложнений, как асептическая нестабильность, инфекция эндопротеза, рецидив опухоли в кости и мягких тканях наметилась стойкая тенденция к росту механических осложнений эндопротезирования (поломка узла эндопротеза, значительно реже — перелом ножки эндопротеза). Однако анализ данного вида осложнений показал, что рост общего количества поломок был обусловлен разрушением элементов конструкции узла эндопротеза. Значимыми основополагающими критериями стабильности цементной и бесцементной ножки эндопротеза после первичной и ревизионной операции являются: состояние стенок костномозгового канала, выбор верного способа фиксации эндопротеза, длины, диаметра, формы ножки эндопротеза, соблюдение техники цементной фиксации и технологии установки бесцементной ножки эндопротеза. Потенциал количественного снижения асептической нестабильности эндопротеза определяется также качественным изменением технологических принципов удаления костного цемента, уходом от неселективного, механического способа удаления костного цемента, травматичного для стенки костномозгового канала. Ультразвуковая селективная технология удаления костного цемента в настоящий момент является революционным, наиболее перспективным методом, не получившим пока широкого распространения в мире и находящимся на этапе апробации и внедрения в США, Германии и Великобритании [8]. Продолжение её изучения в перспективе позволит снизить риск последующих ревизионных операций, сохранить необходимый потенциал кости для повторных операций, которые возможно потребуются в дальнейшем. Использование ультразвуковой технологии удаления костного цемента совместно с эндоскопической видеовизуализацией костномозгового канала позволит произвести качественное удаление костного цемента, оценить состояние стенок костномозгового канала, исключить риск повреждения кости, установить ножку эндопротеза согласно оси костномозгового канала. Изучение и последующее внедрение этой технологии открывает возможности для развития революционно нового направления ревизионного эндопротезирования в онкоортопедии в России — реэндопротезирования с заменой цементной ножки эндопротеза на бесцементную. Срок эксплуатации эндопротеза в значительной степени зависит от типа механизма суставной части эндопротеза и материалов, применяемых для его изготовления, которые не только обеспечивают его надежность, но и оказывают непосредственное влияние на стабильность ножки эндопротеза и сохранность костной ткани. Количество осложнений в виде перипротезной инфекции, по данным разных литературных источников, за последние 10 лет варьирует от 2,5% до 22,3% [5, 6, 7], что в большинстве случаев требует выполнения двухэтапного реэндопротезирования с установкой, блокирующего сустав спейсера, проведения продолжительного антибактериального лечения. Длительное отсутствие опороспособности конечности, функциональной активности мышечного аппарата сустава приводит к развитию атрофии мышц, остеопорозу костей, что негативно сказывается как на функции сустава после выполнения II этапа реэндопротезирования, так и на стабильности ножек эндопротеза. Данная проблема требует дальнейшего глубокого изучения. Ежегодный рост числа пациентов с онкологическими эндопротезами приводит к увеличению общего количества ревизионных операций в мире и в России, в связи с чем актуальность разработки современной стратегии проведения ревизионных операций в онкоортопедии выходит на первый план. Цель исследования Улучшить результаты лечения больных с опухолями опорно-двигательного аппарата на основе изучения исторического опыта; ошибок; осложнений с внедрением индивидуализированного подхода к лечению, перспективных и инновационных технологий. Задачи исследования 1) На основании литературных данных, собственных исследований изучить непосредственные и отдалённые результаты первичного и повторного эндопротезирования по системам оценки ISOLS 2013 и MSTS; 2) Разработать базу данных и стандартизировать регистр пациентов, перенесших первичное и повторное эндопротезирование; 3) Выявить основные причины, систематизировать осложнения и наиболее типичные ошибки применяемых технологий первичного и повторного эндопротезирования, используя систему ISOLS 2013; 4) Внедрить инновационные технологические достижения, современное высокотехнологичное оборудование при выполнении первичного и повторного эндопротезирования; 5) Разработать и внедрить индивидуализированный дизайн эндопротеза с учетом особенностей топографии и деформаций кости, персонифицировать подходы к диагностике, лечению перипротезной инфекции; 6) На основе анализа ретроспективных данных улучшить онкологические и функциональные результаты лечения пациентов после первичного и повторного эндопротезирования. Методы и методология исследования Материалом для исследования послужил ретроспективный и проспективный анализ 1292 пациента с первичными саркомами кости, мягких тканей, метастатическими и доброкачественными опухолями кости, которым с января 1992 г. по декабрь 2019 г. выполнена 1671 первичная и ревизионная операция по эндопротезированию различных сегментов кости. В когортах пациентов, указанных выше оценивались непосредственные и отдалённые результаты хирургического лечения пациентов, функциональные результаты после первичного и повторного эндопротезирования. Структурный анализ осложнений первичного и повторного эндопротезирования в исследовании проведён согласно международной классификации ISOLS 2013. Проведён многофакторный анализ влияния различных факторов на срок службы эндопротеза и частоту развития имплант-ассоциированных осложнений. Произведена оценка различных конструкций узла и ножки эндопротеза. Оценена эффективность различных схем превентивной антибиотикотерапии, режимов её использования. Определён онкологический прогноз у пациентов с первичными злокачественными, метастатическим опухолями после эндопротезирования различных сегментов кости. Статистическая обработка материала производилась в виде группировки данных, вычисления интенсивных и экстенсивных показателей, определение средней ошибки относительных величин, определение достоверной разницы сравниваемых величин (t), критерия соответствия K-Пирсона (хи-квадрат), коэффициента корреляции. При выполнении статистической обработки данных сравнивались качественные и количественные показатели в интересующих совокупностях пациентов. Для оценки качественных характеристик вычислялись структурные показатели (доли). Выживаемость пациентов и срок эксплуатации эндопротезов исследовали на основании анализа Каплана-Майера. Выявление факторов, имеющих наибольшую важность для развития осложнений в группе первичного эндопротезирования, выполнено по методу главных компонент. В работе исследуемые переменные были объединены в кластеры. Внутри каждого кластера переменных выполняли процедуру главных компонент (метод вращения варимакс, нормализация Кайзера). Алгоритм позволил выделить переменные, наиболее значимые для формирования того или иного послеоперационного осложнения. Для построения предсказательной модели, позволяющей прогнозировать нестабильность эндопротеза на основании длины и диаметра ножки с целью оптимизации этих параметров выбрана логистическая регрессия. Оценку прогностической силы построенных моделей выполняли методом ROC-анализа. Различия признавали значимыми при p < 0,05. Статистическая обработка, полученных данных производилась с помощью стандартного пакета STATISTICA 10.0 и профессионального пакета SPSS версии 21 (IBM, США). Научная новизна Впервые на территории России на базе большой группы пациентов (n=1292) проведён развернутый структурный анализ использования эндопротезов после удаления костных опухолей в зависимости от сегмента реконструкции костного дефекта за период более 27 лет. Определены и обоснованы показания к использованию конкретного вида эндопротеза, способа его фиксации и техники хирургического лечения. Кроме того, разработана инновационная технология применения бесцементного способа фиксации после предыдущего цементного эндопротезирования, что в перспективе позволит снизить количество ревизионных операций. Результатом анализа комплекса причин развития осложнений, ревизии технико-технологической базы, стало комплексное внедрение современных инновационных технологических решений повторного эндопротезирования. Созданы индивидуализированные эндопротезы и выработана хирургическая тактика первичного эндопротезирования, позволившая расширить ряд локализаций, при поражении которых возможно проведение радикального хирургического лечения с сохранением удовлетворительного качества жизни, при обеспечении восстановления функционала утраченного сустава, приближенного к физиологическому. Результатом работы стала разработка инновационного индивидуализированного алгоритма повторного эндопротезирования, алгоритма диагностики и лечения перипротезной инфекции. Теоретическая и практическая значимость Разработанная стратегия снижения количества типичных ошибок и осложнений, основанная на внедрении индивидуализированного подхода к выбору тактики лечения пациентов начиная с догоспитального этапа, позволила консолидировать накопленный научно-технический потенциал отделения и разработать уникальные технологии, которые были внедрен в рутинную практику. Использование разработанного алгоритма в рутинной практике в перспективе даст возможность значительно увеличить срок эксплуатации имплантата, минимизировать влияние немеханических факторов на возможные интервалы между ревизионными операциями, сократить их частоту. Внедрение индивидуализированного подхода к выбору тактики эндопротезирования в перспективе должно обеспечить снижение риска повторных операций, повысить экономическую эффективность профилактики и лечения этой группы пациентов. Личный вклад автора Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы, касающейся проблем первичного и повторного эндопротезирования онкологического эндопротезирования. Разработан дизайн исследования и регистр данных. Автором выполнены хирургические вмешательства различного объёма и локализаций первичного и повторного эндопротезирования. Организована и проведена оценка осложнений эндопротезирования согласно международной онкоортопедической системы осложнений ISOLS 2013, функциональный результат после первичного и повторного эндопротезирования, определён онкологический прогноз различных групп пациентов. Статистическая обработка данных, интерпретация полученных результатов, оформление диссертации произведены автором. Соответствие диссертации паспорту научной специальности Диссертация соответствует паспорту специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия («Медицинские науки»). Положения, выносимые на защиту Снижение общей частоты осложнений оказалось выше в 1,3 раза в группе пациентов после повторного эндопротезирования благодаря внедрению в клиническую практику инновационных технологий. Созданная база данных и регистр онкологических больных позволил выявить и оценить наиболее часто встречающиеся осложнения, среди которых при первичного эндопротезирования стал рецидив опухоли (тип V) — 9,5% случаев, после повторного эндопротезирования — поломка конструкции эндопротеза (тип IIIA) — 16,5% случаев. Разработанный алгоритм выбора дизайна эндопротеза позволил снизить частоту имплантат-ассоциированных осложнений (типы II и IIIA) на 11% (с 21,7% до 10,7%) при первичном эндопротезировании, на 38,4% (с 56,5% до 18,1%) — при повторном эндопротезировании. Разработанный алгоритм диагностики и лечения перипротезной инфекции (тип IV) позволил снизить на 9,3% (с 13,1% до 3,8%) частоту инфекционно-воспалительных осложнений после первичного эндопротезирования и на 7,1% (с 10,6% до 3,5%) после повторного эндопротезирования. Разработанная пластика мягких тканей при использовании шаровидных не связанных эндопротезов позволила снизить частоту вывихов эндопротеза после первичного эндопротезирования. Форма ножки эндопротеза и качество сформированной цементной мантии взаимосвязаны с риском развития ранней и поздней асептической нестабильности (тип IIА и B). Оптимальными формами ножки эндопротеза (минимальный риск нестабильности) для проведения первичного и повторного эндопротезирования являются коническая и цилиндрическая фигурная. Длина ножки эндопротеза оказывает выраженное влияние на частоту поздней асептической нестабильности (тип IIB) после первичного и повторного эндопротезирования. После первичного эндопротезирования фиксирующие части имплантатов верхней конечности, голеностопного сустава, диафизарных эндопротезов (кроме лучезапястного сустава) имеют благоприятный прогноз стабильности при их длине, равной 60–100 мм, имплантатов нижних конечностей — при их длине, равной 110–150 мм. После повторного эндопротезирования нижних конечностей длина проксимальной фиксирующей части эндопротезов и имплантатов с одной фиксирующей частью от 120 мм до 160 мм и длина дистальной фиксирующей части эндопротеза от 120 мм до 140 мм имеет благоприятный долгосрочный прогноз стабильности. Наименьший риск разрушения имеют имплантаты ножка и узел сустава которых выполнены из сплава Ti6AlV4 и подвижные элементы сустава, изготовленные из материала MOTIS. Диаметр ножки эндопротеза не влияет на частоту ее перелома (тип IIIA). Разработанная тактика лечения пациентов с саркомами кости позволила улучшить онкологический результат этой группы пациентов, что объективно прослеживается в виде увеличения общей 5-ти и 10-ти летней выживаемости. Вне зависимости от периода наблюдения лучший функциональный результат после первичного и повторного эндопротезирования, оцененный по системе MSTS, был получен после эндопротезирования тазобедренного сустава (90,2±0,5% и 93,1±0,5%, соответственно) и коленного сустава (при резекции дистального отдела бедренной кости) (89,9±0,4% и 92,5±0,4%, соответственно), что в большей степени взаимосвязано с биомеханическим потенциалом замещаемой локализации. Внедрение результатов исследования Разработанная стратегия первичного и повторного онкологического эндопротезирования, инновационные технико/технологические изобретения, современное оборудование апробировано, внедрено в клиническую практику и в настоящий момент активно применяется в отделе общей онкологии НИИ клинической онкологии имени академика РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Материалы диссертации доложены и обсуждены на следующих научно-практических конференциях: III международный онкологический форум (Санкт-Петербург, 23—25 июня 2017г.); Ежегодная научно-практическая конференция с международным участием «Вреденовские чтения» (Санкт Петербург, 21-23 сентября 2017г.); Российский онкологический конгресс 2017 (Москва, 14—16 ноября 2017г.); V Всероссийская научно-практическая конференция «Приоровские чтения (опухоли костей). Конференция молодых ученых» (Москва, 7-8 декабря 2017г.); XI всероссийский съезд травматологов-ортопедов (Санкт-Петербург, 11-13 апреля 2018г.); XVII Ассамблея «Здоровье Москвы 2018» (Москва, 05 – 06 декабря 2018г.); Евразийский ортопедический форум EOF (Москва, 28—29 июня 2019г.); Российский онкологический конгресс (Москва 12—14 ноября 2019г.); Третий международный форум онкологии и радиологии (Москва, 19—24 сентября 2020г.); Конференция «Мультидисциплинарный подход к лечению метастазов в кости» (Москва 20—21 мая 2021г.); 28th, Annual Meeting of the musculo-skeletal oncology society, 16th EMSOS Nurse and Allied Professions Group Meeting (Афины, Греция, 29 апреля – 1 мая 2015г.); 37th SICOT Orthopaedic World Congress (Рим, Италия, 8-10 сентября 2016 г.); 30th, Annual Meeting of the musculo-skeletal oncology society, 18th EMSOS Nurse and Allied Professions Group Meeting (Будапешт, Венгрия, 26-28 апреля 2017г.); 31th, Annual Meeting of the musculo-skeletal oncology society, 19th EMSOS Nurse and Allied Professions Group Meeting (Амстердам, Нидерланды, 9—11 мая 2018г.); 32th, Annual Meeting of the musculo-skeletal oncology society, 20th EMSOS Nurse and Allied Professions Group Meeting (Флоренция, Италия, 15—17 мая 2019г.).