ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИСТИНА ПсковГУ |
||
Актуальность темы. Среди множества гетероциклических соединений пиперидиновые производные занимают лидирующую позицию по распространенности в молекулах природных и лекарственных веществ. Для получения этих важных производных разработано множество методов, однако синтез функционализированных пиперидинов, особенно имеющих би- и полициклическое строение, остается актуальной проблемой. Наиболее известные молекулы с бициклическим скелетом – это представители тропановых алкалоидов. И если атропин, скополамин, кокаин давно используются в медицинской практике, то такие алкалоиды, как ферругинин и калистегины продолжают исследоваться как модели для разработки лекарств против диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. Одним из наиболее востребованных и универсальных современных методов формирования гетероциклических систем является реакция Ru-катализируемого метатезиса диенов. Эффективность применения этого метода решающим образом зависит от строения исходных диеновых молекул – пространственного расположения участвующих С=С связей, наличия функциональных групп и т.д. Поэтому высокой синтетической ценностью обладает именно комбинация методов получения подходящих диеновых систем и их метатезисной циклизации. Посредством аллилборирования соединений с кратными CN-связями (имины, нитрилы, пиридины и др.), а также амидов и лактамов триаллильными органоборанами получается целый спектр моно- и диаллилированных соединений – производных гомоаллиламинов – субстратов для метатезисной циклизации, а также других трансформаций, ведущих к азагетероциклам. В ряду моноциклических пиперидинов, особый интерес представляют карбонильные производные – пиперидин-2-оны и пиперидин-2,4-дионы, которые являются структурными фрагментами многих биологически активных молекул, и, кроме того могут быть модифицированы по различным положениям цикла. Наиболее перспективными в отношении реакционной способности и биологической активности являются 6-замещенные пиперидин-2,4-дионы. Трансформацией пиперидиндионового ядра получены соединения, обладающие разнообразной биологической активностью, среди которых особенно интересны антираковых средства – ингибиторы Cdc7 киназы и белка теплового шока 90 (БТШ90). Ингибиторы БТШ90 (коммерческие или находящиеся в стадии клинических испытаний) представляют последнее поколение лекарств, действующих на базовые элементы функционирования клетки – шаперонные белки, и, таким образом, помимо антипролиферативной, проявляющих противовирусную, противогрибковую, противопаратизарную и многие другие типы активностей. 1 Другими важными соединениями, предшественниками которых могут служить гомоаллиламины, являются полициклические алкалоиды семейства цефалотаксинов, а также азафеналеновые алкалоиды «божьей коровки». Цефалотаксин – это природный пентациклический спирт, содержащий уникальную азаспироциклическую систему. Сложный эфир цефалотаксина – алкалоид гомохаррингтонин – обладает мощным антилейкемийным действием и, пройдя клинические испытания, в 2012 году был одобрен FDA (США) в качестве лекарства против хронической миелоидной лейкемии (торговое название Synribo). Что касается алкалоидов 9b-азафеналенового ряда, продуцируемых «божьими коровками», то они, обладая изящной трициклической структурой пиперидинового типа, представляют интерес для разработки новых биологически активных веществ. Однако из-за сложности синтеза эти алкалоиды остаются малодоступными для широких исследований. Цель работы. В ходе реализации исследования преследовалось две цели: 1. Обеспечить эффективные и простые пути трансформации гомоаллиламинов, получаемых аллилборированием, в соединения с ценными свойствами. 2. Интегрировать химию высокоактивных аллильных триорганоборанов в современную тенденцию развития селективного и безопасного органического синтеза. Для достижения поставленных целей были сформулированы следующие конкретные задачи: - используя комбинацию реакций аллилборирования и внутримолекулярного метатезиса создать эффективные пути синтеза различных би- и трициклических пиперидиновых систем, включая мостиковые и спирановые азабициклы; - разработать методологию трансформации гомоаллиламинов в легко функционализируемые пиперидиноновые гетероциклы; - создать новые аллилборирующие реагенты, сочетающие высокую активность и атомную экономичность аллильных триорганоборанов с безопасностью, стабильностью и селективностью малоактивных производных аллилбороновых кислот.