Аннотация:Сердечно-сосудистые заболевания, такие как инсульт, инфаркт миокарда, окклюзия
периферических артерий и венозная тромбоэмболия - одна из основных причин
смертности и инвалидности в мире. [1],[2]
В основе этих патологий лежат нарушения в регуляции процессов тромбообразования.
Для лечения и профилактики подобных заболеваний применяют антикоагулирующие
вещества, препятствующие образованию тромба, и тромболитики - препараты,
стимулирующие растворение тромба. [3,4] Рост численности пациентов, имеющих
сердечно-сосудистые заболевания, способствует повышению интереса медицинского и
научного сообщества к разработке и внедрению в клиническую практику более
эффективных форм антикоагулирующих и тромболитических препаратов. Для
купирования острых состояний, таких как инфаркт миокарда (острый коронарный
синдром), ишемический инсульт, тромбоз клапанного протеза сердца, тромбоэмболия
легочной артерии особую значимость имеют препараты тромболитического действия.
Тромболитики, в отличие от антикоагулянтов, не замедляют формирование тромбических
сгустков, а способствуют повышениюэффективности их разрушения и восстановлению
кровотока по закупоренным сосудам. [5,6]
В медицинской практике используются тромболитики двух групп - прямого и непрямого
действия. Все они тем или иным образом воздействуют на ключевой фермент
фибринолитического каскада - плазмин. Плазмин - сериновая протеаза, которая обладает
способностью гидролизовать фибрин.
К тромболитикам первой группы относятся ферменты, сериновые протеазы, которые
способствуют повышению эффективности тромболиза через увеличение количества
активной формы плазмина. Они способствуют преобразованию зимогена (плазминогена) в
его активированную форму (плазмин) путем гидролиза пептидной связи в составе этого
белка. Механизм гидролиз-активации понятен и хорошо изучен, активация зимогена путем
гидролиза характерна для большинства трипсиноподобных ферментов. [7,8] К
фибринолитическим препаратам первой группы относятся тканевый активатор
плазминогена (“tissue plasminogen activator”, tPA), урокиназа (“urokinase plasminogen
4
activator”, uPA) - ферменты, которые в норме активны в организме здорового человека, а
также их рекомбинантные производные - альтеплаза, тенектеплаза, ретеплаза.
К тромболитикам второй группы относятся белки, не обладающие ферментативной
активностью, но способствующие повышению эффективности фибринолиза, -
стрептокиназа (STK) и стафилокиназа (STA). Их действие обусловлено формированием
нековалентного белок-белкового комплекса с плазмином или плазминогеном, поэтому их
иногда называют контактными активаторами. [9] В обычной жизни стрептокиназа и
стафилокиназа используются бактериями для промотирования инфекционного процесса и
распространения по организму хозяина. В настоящее время нет четкого консенсуса
мнений о механизме действия контактных активаторов, на этот счет существует несколько
весьма противоречивых гипотез.
В медицинском сообществе считается, что механизм повышения эффективности
фибринолиза с помощью непрямых (контактных) активаторов является альтернативой по
отношению к механизму действия прямых активаторов. Тем не менее, чистого in vitro
исследования, в котором бы гарантировалось наличие активатора только одного типа, на
данный момент проведено не было, главным образом потому, что стандартом является
изучение тромба целиком, со всеми составными компонентами. [10,11] Достижение
желаемой степени очистки фибрина на данный момент не представляется возможным. В
связи с этим остаются открытыми вопросы о связи механизмов действия активаторов
фибринолиза двух типов и их взаимозаменяемости.
Для более точного изучения вопроса о взаимосвязи механизмов активации тромболиза, их
альтернативности необходимо проведение эксперимента в условиях, когда гарантировано
отсутствие гидролиз-активатора или контактного активатора в смеси при наличии
классического субстрата плазмина - фибрина. Таким образом, к изучению поставленных
вопросов мы можем подойти с использованием методов вычислительной биологии и
химии.