ИСТИНА

Амилоидная агрегация пептидов связана с рядом нейродегенеративных и других заболеваний. Понимание кинетики образования и роста первых зародышей таких агрегатов может ускорить подбор способов подавления этих событий. Когда во время фазы быстрого роста в агрегаты уже вовлечено много мономеров, становятся заметными вторичные события, значительно усложняющие кинетические модели. Однако во время лаг-фазы ими обычно можно пренебречь, сосредоточившись на первичной нуклеации и росте малых зародышей. Тогда можно исходить из оценки влияния мутации на образование первых связей между пептидами. Хотя сегодняшнего количества кинетических измерений недостаточно для применения машинного обучения, физически обоснованные модели уже можно проверять. Мы предложили модель "заякоривания" остатков с близкими позициями, основанную на изменении устойчивости межмолекулярных связей в окрестности остатка при мутации. Такой подход особенно полезен, когда мутация снижает общую амилоидогенность, но при этом укрепляет первичные связи или ускоряет их образование, и наоборот. Более того, точность алгоритма может указывать, насколько первичная нуклеация зависит от начального выравнивания исследуемых пептидов. Мы установили, что большое значение имеют ароматичность, заряд, гибкость и склонность участка к вторичному мотиву бета-слоя, а важные для поддержания итоговой амилоидной упаковки гидрофобность и водородные связи внутри слоёв амилоидной фибриллы могут слабо влиять на первичную нуклеацию. Точность предсказания на выборке из десятков мутаций превысила 80%. Для сравнения, алгоритм TANGO, успешно предсказывающий изменение общей амилоидогенности, на том же наборе справился менее чем в половине случаев. Как и TANGO, наш алгоритм учитывает температуру, pH, ионную силу, защиты концов. Предложенный алгоритм может применяться для оценки амилоидогенных угроз мутаций, разработки лекарств, в биотехнологии и наноинженерии. Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 19-74-30007.