ИСТИНА

Активация сигнальных путей цитокина TRAIL, в первую очередь рецептора DR5, приводит к селективной элиминации опухолевых клеток путем апоптоза. В то же время активация тирозинкиназных рецепторов VEGFR и FGFR играет важную роль как в пролиферации трансформированных клеток, так и в формировании опухолевого микроокружения. В работе была разработана серия мультитаргетных гибридных белков на основе DR5-селективного цитокина TRAIL с эффекторными пептидам, одновременно активирующих DR5-опосредованный путь клеточной гибели и блокирующих активацию сигнальных путей VEGFR и FGFR. Молекулярное моделирование показало, что эффекторные антагонистические пептиды, блокирующие взаимодействие VEGF/VEGFR и FGF/FGFR в составе гибридных белков, не только задействуют дополнительные опухолевые мишени, но и усиливают взаимодействие с рецептором DR5. Рекомбинантные гибридные белки на основе DR5-специфичного цитокина TRAIL с эффекторными пептидами, были получены в E.coli и очищены хроматографически. Аффинность к рецепторам-мишеням в наномолярном диапазоне была показана с помощью ИФА. Гибридные белки обладали повышенной цитотоксичностью на опухолевых клеточных линиях различных нозологий. Исследования противоопухолевой активности гибридных белков in vivo на ксенотрансплантатных моделях солидных опухолей человека (глиобластома, аденокарцинома желудка, аденокарцинома поджелудочной железы) в иммунодефицитных мышах показали торможение роста опухолей до 70%. Показано снижение васкуляризации опухолевой паренхимы под действием гибридных белков до 50% методами иммуногистохимического анализа и оптоакустической томографии. При этом наблюдалась положительная корреляция между снижением плотности сосудистой сети и размеров опухолевых узлов. Таким образом, мультитаргетные белки, нацеленные на рецепторы DR5, VEGFR и FGFR, обеспечивают комплексное ингибирование опухолевого роста путем двойного воздействия на злокачественные клетки и сосудистое микроокружение опухоли. Технологическая доступность получения рекомбинантных гибридных белков и высокая биологическая активность позволяют рассчитывать на трансляцию в клиническую практику для лечения солидных васкуляризованных опухолей.