ИСТИНА

Синтез зрелого нейротрофина мозга (BDNF) за счет протеолиза проBDNF с образованием продомена может происходить внутри- или внеклеточно. С использованием микроэлектродной техники регистрировали в зрелых моторных синапсах диафрагмы мышей миниатюрные (спонтанные) и многоквантовые, вызванные стимуляцией моторных аксонов, потенциалы концевой пластинки - МПКП и ПКП, соответственно. ПроBDNF (1 нМ) не менял спонтанную и вызванную секрецию ацетилхолина (АХ). Зрелый BDNF (1 нМ) TrkB-опосредованно потенцирует нервно-мышечную передачу преимущественно за счет увеличения размера квантов ацетилхолина (АХ), а продомен BDNF (1 нМ) выступает в качестве функционального антагониста BDNF и угнетает квантовую секрецию АХ, снижая амплитуды постсинаптических потенциалов, частоту МПКП и квантовый состав ПКП. Активация продоменом BDNF рецепторного комплекса p75/сортилин запускает сигнальный путь с участием Rho-киназы и фосфатазы PTEN, обеспечивающий стимулирование G-белок-управляемых K+- каналов входящего выпрямления (GIRK) и Са2+-активируемых K+- каналов малой проводимости (SK). При этом активация GIRK требует эндогенной активности паннексинов 1 и аденозиновых A1-рецепторов. Активация SK при действии продомена BDNF требует функционирования пресинаптических рианодиновых рецепторов. Фосфатаза PTEN - ключевой фермент, обеспечивающий разделение сигнального пути в направлении вовлечения в активность GIRK и SK. Ингибируя p75 - LM11A31, PTEN - bpV(HOPic) или TrkB - циклотраксином B, установили, что в результате стимуляции мышечных рецепторов, активируемых протеазами (PAR1), в синаптической щели моторных синапсов функционирует не только зрелый BDNF, но и его продомен. TrkB-зависимая активность протеинкиназы PI3K обеспечивает доминирование потенцирующего синаптического влияния BDNF при его совместном действии с продоменом. Путем ингибирования проконвертазы фурина в сочетании с выбросом эндогенного нейротрофина мозга (и его продомена) выявлено внутриклеточное созревание миогенного BDNF (с образованием его продомена). Терминирование созревания BDNF, реализующееся в PAR1-опосредованной секреции проBDNF вместо зрелого BDNF и продомена, требует перорального введения селективного ингибитора фурина BOS-318 (10 мг/кг) за сутки до электрофизиологических экспериментов. Необходимо отметить, что при трактовке синаптических воздействий эндогенного BDNF необходимо учитывать возможное одновременное влияние его продомена, выступающего в качестве своеобразного ограничителя действия зрелого BDNF. Часть оборудования предоставлена МГУ имени М.В. Ломоносова в рамках реализации федеральной программы развития МГУ (соглашения №288 и 289). Исследование выполнено при финансовой поддержке РНФ в рамках научного проекта 24-25-00073.