ИСТИНА

Сепсис – одна из ведущих причин смертности в отделениях интенсивной терапии. У пациентов в критическом состоянии патофизиологические перестройки вызывают изменение фармакокинетики лекарственных средств. Полимиксин В (ПМВ) – это резервный антибактериальный препарат, широко используемый для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью. Пациентам в критическом состоянии рекомендовано начинать терапию с нагрузочной дозы, что позволяет достигнуть адекватной концентрации препарата в первые сутки, однако оптимальная схема дозирования все еще не определена. Цель работы - популяционный фармакокинетический (ФК) анализ нагрузочной дозы ПМВ у пациентов с сепсисом в зависимости от степени резистентности возбудителя. Материалы и методы. В исследование включены 2 группы пациентов с сепсисом, получавших терапию ПМВ. Десять пациентов, в сыворотках которых измеряли концентрацию ПМВ после первого введения (группа «нагрузочная доза») и 26 пациентов, у которых концентрация ПМВ определялась в равновесном состоянии (группа «steady state»). Нагрузочная и поддерживающая дозы антибиотика для всех пациентов составляли 2,0-3,5 мг/кг однократно и 2,5-3,0 мг/кг/сутки соответственно. Определение концентрации ПМВ в образцах сывороток проводили с помощью прямого конкурентного ИФА [1]. По результатам измерения концентрации антибиотика в сыворотке пациентов строили ФК кривые зависимости концентрации от времени взятия образцов. С помощью программы MONOLIX получали значения площади под кривой за 12 или 24 часа (AUC12 и AUC24). Симуляция различных режимов дозирования (2,0-3,5 мг/кг) проводилась методом Монте-Карло. Выбранные популяционные ФК-модели использовались для создания групп из 10000 моделируемых пациентов с различными режимами дозирования. Данные были смоделированы для нагрузочной дозы ПМВ 200, 250, 300, и 350 мг. Оптимальной считали дозу, обеспечивающую вероятность достижения целевого ФК показателя AUC24/MIC = 50-100 мг*ч/л более, чем у 90% пациентов (PTA≥90%). Результаты. Несмотря на то, что в группе пациентов «steady state» с устойчивой концентрацией ПМВ в плазме среднее AUC24 составило 70,27 ± 31,28 (31,3 – 148,1) мг*ч/л, у трети пациентов 9/26 (34,6%) этот показатель не достигал целевого диапазона. Анализ первого введения ПМВ у пациентов группы «нагрузочная доза» показал, что среднее значение AUC12 составило 28,6 ± 5,6 мг*ч/л. При моделировании ФК нагрузочной дозы ПМВ в отношении карбапенем-резистентных организмов было показано, что при MIC возбудителя <0.5 мг/мл нагрузочная доза ПМB от 200 до 350 мг позволяет достичь эффективной концентрации в плазме практически у всех пациентов (РТА 99,3% и 99,9%). При MIC=1 мг/л для достижения адекватной концентрации препарата в плазме требуется увеличение нагрузочной дозы ПМВ до 300мг (РТА 91,9% и 97,5%). При MIC >1 мг/л, эффективность резко снижается, и при максимальной нагрузочной дозе ПМВ 350 мг составляет лишь 23,8%. Заключение. Схема с введением нагрузочной дозы ПМВ демонстрирует значительную эффективность против полирезистентных возбудителей при низких значениях MIC (<0,5 мг/л) с высоким показателем PTA (>90%). Однако, при увеличении MIC возбудителя до 1 мг/л и выше, высокие дозировки (≥300 мг) становятся необходимыми для достижения клинически значимой эффективности. При MIC >1 мг/л эффективность терапии значительно снижается, даже при максимальной дозе 350 мг, что указывает на необходимость индивидуального подхода к дозированию и возможного применения альтернативных схем терапии.