ИСТИНА

Старение характеризуется постепенным накоплением молекулярных и клеточных повреждений, приводящих к нарушению функционирования клеток, развитию хронических заболеваний и увеличению риска смерти. Несмотря на существование ряда интервенций, влияющих на продолжительность жизни млекопитающих, универсальные механизмы регуляции смертности, связанные со старением и этими вмешательствами, остаются недостаточно изученными. Для решения этой задачи мы разработали мульти-тканевые транскриптомные часы, позволяющие количественно оценивать ожидаемую смертность млекопитающих на основе профилей генной экспрессии. Для построения часов мы использовали данные более 4500 образцов экспрессии из 26 различных тканей мышей и крыс разного возраста и пола, включая животных, подверженных генетическим, фармакологическим и диетическим воздействиям, продлевающим или сокращающим жизнь. Обнаруженные биомаркеры оказались способны предсказывать эффект новых интервенций на продолжительность жизни мышей, а также были ассоциированы со старением в большинстве типов клеток организма. Кроме того, для разработки мульти-видовых часов мы использовали данные экспрессии генов из тканей человека, что позволило выявить общие механизмы смертности у разных видов млекопитающих. Для определения молекулярных путей клетки, связанных со старением и долголетием, с помощью анализа сетей мы идентифицировали и охарактеризовали ко-регулируемые группы генов. Для каждого из 26 обнаруженных функционально интерпретируемых генетических модулей мы построили индивидуальные транскриптомные часы, оценивающие возрастные изменения в различных компонентах клетки. Разработанные транскриптомные биомаркеры позволили предсказать и описать увеличение биологического возраста в тканях млекопитающих, подверженных моделям хронических заболеваний и прогерии. Часы также продемонстрировали омоложение в ходе гетерохронного парабиоза, клеточного репрограммирования и раннего эмбриогенеза, выявив универсальные сигнатуры смертности, связанные с омоложением и возраст-зависимыми заболеваниями, включая гены Cdkn1a и Lgals3. В целом, наши результаты углубляют понимание молекулярных механизмов старения и создают основу для разработки новых интервенций, направленных на продление жизни.