ИСТИНА

Сахарный диабет 2 типа (СД2) представляет собой гетерогенное метаболическое нарушение, характеризующееся гипергликемией, инсулинорезистентностью и развитием хронических диабетических осложнений. Одними из основных факторов патогенеза осложнений, связанных с диабетом являются свободнорадикальное окисление, усиление неферментативного гликирования белка и интенсификация полиольного пути метаболизма глюкозы. Соединения, влияющие сразу на несколько этих мишеней СД2 являются перспективными с точки зрения разработки эффективных лекарственных препаратов для терапии данного заболевания и его осложнений. В работе были исследованы пять сера-нитрозильных комплексов железа (СНКЖ) - доноров монооксида азота, представляющих собой гибридные молекулы, содержащие лиганды природного происхождения (тиосульфатный, пеницилламиновый, пиридил-триазол-тиолильный, тиокарбамидный) и NO группы. Антиоксидантную активность СНКЖ изучали по изменению хемилюминесценции люминола в присутствии соединений. Каталитическую активность альдозоредуктазы, фермента полиольного пути, в присутствии СНКЖ анализировали спектрофотометрически путем измерения уменьшения поглощения НАДФН при 340 нм. Антигликирующую активность соединений определяли по уменьшению специфической флуоресценции гликированного альбумина. Сахарный диабет 2 типа моделировали у мышей сочетанием высокожировой диеты и инъекций низких доз стрептозотоцина. Для всех исследуемых СНКЖ была показана выраженная антиоксидантная активностью. Было показано, СНКЖ проявляют антигликирующую активность in vitro как в отношении весперлизинподобных, так и пентозидиноподобных конечных продуктов гликирования белка, определены значения IC50. На каталитическую активность альдозоредуктазы проявили ингибирующее действие только два соединения из пяти. Было показано, что биядерный тетранитрозильный комплекс железа с тиосульфатным лигандом (ТНКЖ) ингибирует данный фермент по неконкурентному механизму, оценена константа ингибирования. По результатам исследований выбрано соединение-лидер – ТНКЖ, действие которого исследовали на мышах с моделью сахарного диабета 2 типа. Введение ТНКЖ животным с моделированным СД2 и устойчивой гипергликемией приводит к снижению уровня глюкозы в крови, а также снижению уровня ТБК-активных продуктов в плазме крови и печени относительно группы животных с СД2, не получавших лечения. Таким образом, показан гипогликемический и антиоксидантный эффект ТНКЖ при индуцированной патологии. Полученные в работе данные свидетельствуют о перспективности дальнейшего исследования сера-нитрозильных комплексов железа как потенциальных препаратов для терапии СД2 и его осложнений.